亞胺培南治療mdr致病菌感染的推薦給藥劑量

1、亞胺培南治療MDR致病菌感染的推薦給藥劑量,,,,,,,,細(xì)菌耐藥,我國細(xì)菌耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥菌感染危害嚴(yán)重,耐藥菌對多數(shù)抗菌藥物敏感率較低，給治療帶來極大困難,抗菌藥物選擇性壓力、藥物不合理應(yīng)用、細(xì)菌耐藥性傳播等因素導(dǎo)致細(xì)菌耐藥,耐藥菌感染顯著增加患者的死亡率耐藥菌感染顯著延長患者住院時間呼吸道是耐藥菌主要標(biāo)本來源,ESBL高發(fā)；銅綠假單胞菌和不動桿菌屬的對多數(shù)抗菌藥物敏感率較低；不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率上升迅速,

2、如何更好的治療MDR致病菌感染？,我國MDR致病菌感染形勢嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦,主要內(nèi)容,MDR致病菌的定義,MDR (多重耐藥)對≥3類抗生素耐藥XDR (廣泛耐藥)對除1或2種(粘菌素或替加環(huán)素)外的所有抗生素耐藥PDR (泛耐藥)對所有抗生素耐藥,Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:84

3、8-54.,,MDR致病菌感染已成為全球關(guān)注的焦點,我國MDR致病菌檢出率高,2005年-2010年CHINET耐藥監(jiān)測顯示：我國耐藥菌的檢出率高,檢出率(%),1.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295. 2.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.

4、汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329. 5.汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 6.朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2011;11(5):321-329.,合理用藥有助于治療耐藥菌感染,我國MDR致病菌感染形勢嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦,主要內(nèi)容,,亞胺培南常

5、用于重癥感染患者的起始經(jīng)驗性治療，臨床中的常用給藥劑量為低劑量(500mg q6h或q8h)。但隨著MDR致病菌檢出率的增加，是否有必要增加亞胺培南給藥劑量，以提高臨床療效？,起始充分治療是治療重癥感染的主要策略起始充分治療是治療重癥感染的重要治療策略研究顯示，起始充分治療能顯著降低重癥感染患者病死率、入住ICU的時間和機(jī)械通氣時間等，改善患者預(yù)后,起始充分治療的要素正確的抗菌藥物，及導(dǎo)致感染的病原體對抗菌藥物敏感正確的給藥劑量

6、正確的給藥方式，以確保抗菌藥物能穿透感染部位如有必要，可聯(lián)合治療,起始充分治療明顯改善患者預(yù)后,1.C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164. 2. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118;146-155,1.1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性隊列研究2. 1997-199

7、9年對492例ICU血液感染患者進(jìn)行的一項前瞻性隊列研究,起始充分治療的患者病死率顯著下降1,病死率,P<0.01,n=24,n=52,住院時間(天),P=0.01,n=345,n=147,起始充分治療顯著縮短患者住院時間2,正確的給藥劑量是構(gòu)成起始充分治療的重要條件,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,,,,,,正確的抗菌藥物,正確的給藥劑量,正確的給藥方

8、式,如有必要，需聯(lián)合用藥,起始充分治療,,根據(jù)患者的腎功能及藥效學(xué)特性等確定抗菌藥物的給藥劑量,亞胺培南多用于重癥感染患者的起始經(jīng)驗性治療，且臨床中的常用給藥劑量為低劑量(500mg q6h)。隨著MDR致病菌檢出率的增加，是否有必要增加亞胺培南給藥劑量？,我國MDR致病菌感染形勢嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦,主要內(nèi)容,亞胺培南的體內(nèi)殺菌活性呈時間依賴性,A

9、UC：藥時曲線下面積；Cmax ：峰值血藥濃度,抗菌藥物的體內(nèi)殺菌活性主要分為濃度依賴性和時間依賴性時間依賴性，即藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對細(xì)菌MIC值的4-5倍時，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率并無明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC時間的長短有關(guān)。此類抗菌藥物多無明顯PAE，如β-內(nèi)酰胺類等1,1.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75

10、,T>MIC時間是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù),1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787,,評估亞胺培南PK/PD的參數(shù)為T>MIC時間，一般認(rèn)為，

11、當(dāng)亞胺培南的T>MIC時間達(dá)40%時，可獲得較好的殺菌活性延長β-內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時間可獲得更好的療效,延長β-內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時間可獲得更好的療效β內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時，應(yīng)維持T>MIC時間達(dá)66%-100%對于耐藥菌感染，當(dāng)β內(nèi)酰胺類藥物T>MIC時間達(dá)90%-100%時可獲得更好殺菌效應(yīng),,亞胺培南不同給藥劑量的藥代動力學(xué)評估,8名健康志愿者均接受3種不同亞胺培南

12、給藥方案：0.5g 0.5h輸注 q6h 給藥3次； 0.5g 2h輸注 q6h 給藥3次； 1g 2h輸注 q6h 給藥3次對比亞胺培南以不同方案給藥在健康志愿者體內(nèi)的T>MIC時間,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163–1165,大劑量亞胺培南具有更高的藥物血藥濃度,,亞胺培南血藥濃度(mg/L),亞胺培南

13、1g 給藥2h,亞胺培南0.5g 給藥2h,與低劑量相比，大劑量亞胺培南的在人體內(nèi)的血藥濃度更高,時間(h),在8名健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的一項藥代動力學(xué)研究,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163–1165,*P<0.05 vs 0.5g,大劑量亞胺培南能獲得更長的T>MIC時間,當(dāng)MIC=4mg/L時，低劑量

14、亞胺培南T>4ⅹMIC時間4ⅹMIC時間仍>50%,%T>4ⅹMIC,P<0.05,P<0.05,P<0.05,在8名健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的一項藥代動力學(xué)研究,Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163–1165,我國MDR致病菌感染形勢嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的主要策略亞胺培南的

15、PK/PD特性亞胺培南治療MDR致病菌感染的劑量推薦,主要內(nèi)容,,碳青霉烯治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的藥效學(xué)評估,通過Monte Carlo模擬法評估碳青霉烯類藥物(亞胺培南1g q8h、美羅培南1g q8h、厄他培南1g q24h)治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的抗菌活性評估指標(biāo)：40%T>MIC時間的累積反應(yīng)率(CFR),Kiffer CRV et al. International Journal of Ant

16、imicrobial Agents.2006;28:340–344,Monte Carlo模擬法,比較不同抗菌藥物對某細(xì)菌的殺菌效果時， MCS需要的數(shù)據(jù)包括藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)(如表觀分布容積、清除率、血漿蛋白結(jié)合率)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)(如MIC)MCS的結(jié)果一般表達(dá)為對特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或?qū)IC群體達(dá)到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)， MCS通過比較特定MIC的目標(biāo)達(dá)成率或CFR的大小，從而評價最佳給藥方案能達(dá)到最高目標(biāo)達(dá)成率或CFR

17、(>90%)的給藥方案可能是感染性疾病經(jīng)驗性治療的合理選擇，因為該方案可以取得最大殺菌效果,張波等.中國藥學(xué)雜志.2008;43(4):241-4,1998年，美國抗菌藥物研究專家Dr.Dmsano GL首先將Monte Carlo模擬法(MCS)引入了抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用,MCS在抗菌藥物藥效學(xué)評估的應(yīng)用,,,大劑量亞胺培南治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染獲得40%T>M

18、IC的累積反應(yīng)率達(dá)100%,亞胺培南1g q8h治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率達(dá)100%,累積反應(yīng)率(CFR),,采用Monte Carlo評估碳青霉烯類藥物治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的抗菌活性,Kiffer CRV et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2006;28:340–344,大劑量亞胺培南治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染獲得

19、40%T>MIC的累積反應(yīng)率達(dá)100%,累積反應(yīng)率(CFR),,采用Monte Carlo評估碳青霉烯類藥物治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的抗菌活性,Kiffer CRV et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2006;28:340–344,亞胺培南1g q8h治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率達(dá)>99.9%,,碳青霉烯治療銅綠

20、假單胞菌感染的藥效學(xué)評估,通過Monte Carlo模擬法評估碳青霉烯類藥物(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南、多利培南)治療肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌所致重癥呼吸道感染的抗菌活性評估指標(biāo)：特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率,Watanabe A et al. J Infect Chemother.2007;13:332–340,大劑量亞胺培南治療銅綠假單胞菌感染40%T>MIC的目標(biāo)達(dá)成率更高,目標(biāo)達(dá)成率,低劑量亞胺培

21、南治療銅綠假單胞菌所致重癥下呼吸道感染獲得40%T>MIC的目標(biāo)達(dá)成率90%,Watanabe A et al. J Infect Chemother.2007;13:332–340,亞胺培南治療銅綠假單胞菌感染的給藥劑量,41版熱病推薦亞胺培南治療成人銅綠假單胞菌感染的給藥劑量為1g q6h-8h,41版熱病,,專家共識：亞胺培南治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量,Fishbain J et al.Clinical Infecti

22、ous Diseases 2010; 51(1):79–84,,與低劑量(500mg)亞胺培南相比，亞胺培南大劑量(1g)給藥能獲得更高的血藥濃度和T>MIC時間當(dāng)MIC=4mg/L時，大劑量亞胺培南(1g q6h)的T>4ⅹMIC時間仍>50%研究顯示，亞胺培南(1g q8h) 治療MDR致病菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率/目標(biāo)達(dá)成率均>90%，可作為MDR致病菌感染的給藥方案,正因為如此，

23、權(quán)威指南/專家共識均推薦大劑量亞胺培南治療MDR致病菌感染,ATS指南推薦亞胺培南治療MDR致病菌感染的給藥劑量,2005年ATS指南：晚發(fā)或伴有MDR病原體感染高危因素的HAP、VAP和HCAP患者抗菌藥物選擇及成人給藥劑量,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,亞胺培南治療MDR致病菌感染的推薦劑量,,泰能®(注射用亞胺培南西司他丁鈉)說明書。,泰能≠

24、亞胺培南,,小結(jié),我國MDR致病菌感染形勢嚴(yán)峻起始充分治療是治療重癥感染的重要治療策略，可顯著改善患者預(yù)后起始充分治療包括正確的抗菌藥物、正確的給藥劑量及正確的給藥方式。正確的給藥劑量是構(gòu)成起始充分治療的重要條件研究顯示，亞胺培南大劑量(1g)給藥能獲得更高的血藥濃度和T>MIC時間；亞胺培南(1g q8h) 治療MDR致病菌感染獲得40%T>MIC值的累積反應(yīng)率/目標(biāo)達(dá)成率均>90%，可作為MDR致病菌感染的給