ckd繼發(fā)甲旁亢治療藥物4月23日

1、治療CKD繼發(fā)性甲旁亢藥物特性比較,濮陽(yáng)市人民醫(yī)院藥劑科 角燦武 2016年4月,引 言,繼發(fā)性甲旁亢（SHPT）是慢性腎臟病(CKD)常見(jiàn)的并發(fā)癥。 低鈣、高磷血癥是 SHPT 發(fā)生、發(fā)展的重要因素。 同時(shí)，VitDR和CaSR受體的下調(diào)，也進(jìn)一步促進(jìn)了SHPT的發(fā)生發(fā)展。,治療SHPT的主要藥物,磷結(jié)合劑： 碳酸鈣、醋酸鈣、 司維拉姆、碳酸鑭活性維生素D: 阿法

2、骨化醇 骨化三醇 帕立骨化醇 CaSR: 西那卡塞,磷結(jié)合劑的選用,磷結(jié)合劑的選擇基于：血鈣及PTH水平；是否存在無(wú)動(dòng)力性骨病和/或血管鈣化；藥物的作用效果及其副作用。,控制血磷是慢性腎臟病SHPT早期治療的核心。,鈣、磷達(dá)標(biāo)是治療CKD患者SHPT的先決條件。,含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣,降磷機(jī)制： Ca2+ + HPO42- =C

3、aHPO4,,鈣的吸收使血鈣上升，促使鈣磷在骨外組織沉淀，也使血磷下降；同時(shí)血鈣上升使PTH分泌降低，減少了骨磷釋放入血。,許多臨床資料證明，鈣制劑并不能使血磷得到長(zhǎng)期的滿意控制。研究發(fā)現(xiàn)，用鈣鹽治療的第一年，血磷和Ca×P下降，但在第二年會(huì)有明顯上升；其中部分病人出現(xiàn)血管和軟組織鈣化。,含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣,降磷機(jī)制及差別： Ca2+ + HPO42- =CaHPO4,,降血磷療效的差別: 溶

4、解度及溶解速率方面的差異。從理論上講，不論CaAc2還是CaCO3，只有解離出足夠的Ca2+才能結(jié)合更多的磷。解離的Ca2+越多，結(jié)合的磷也就越多，而Ca2+吸收的機(jī)會(huì)也越大。,含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣,CaCO3 :鈣40%，在胃酸性環(huán)境中易溶解（抗酸劑）, 每克 CaCO3大約結(jié)合39mg磷。 CaAc2 :鈣25%，在酸性和堿性環(huán)境中均能溶解， 在腸道PH環(huán)境中能充分

5、解離。 每克 CaAc2大約結(jié)合45mg磷。,磷的吸收主要在PH較高的腸道中進(jìn)行，對(duì)胃酸缺乏或使用抑酸劑的患者，CaAc2 比 CaCO3可能更為有效。,含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣,臨床研究結(jié)果認(rèn)為，用于治療CKD5D高磷血癥： CaAc2在短期內(nèi)能更有效地降低血P和Ca×P，降磷能力優(yōu)于CaCO3（約2倍），高血鈣發(fā)生率低于CaCO3。CaAc2比CaCO3具有更好的短期療效和安全性。,用法

6、餐中或餐前10～15分鐘服用，劑量依據(jù)血磷水平調(diào)整。元素鈣攝入一般不應(yīng)超過(guò)1500mg/d（觀點(diǎn)）。主要ADR：輕中度胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘等。長(zhǎng)期使用可致血鈣升高，可過(guò)度抑制PTH分泌，導(dǎo)致低動(dòng)力性骨病，特別是在聯(lián)合使用活性VD制劑的情況下尤其如此，需監(jiān)測(cè)血鈣水平。,含鈣磷結(jié)合劑： 碳酸鈣 醋酸鈣,KDIGO指南建議四類患者限制含鈣磷結(jié)合劑使用,KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int

7、Suppl. 2009;(113):S1-130.,CKD3～5期伴高磷血癥的患者，出現(xiàn)下述情況應(yīng)限制使用含鈣磷結(jié)合劑：,2005年獲FDA批準(zhǔn)上市，咀嚼片，500mg/片。在上消化道的酸性環(huán)境下解離出La3+，與PO43-有高度親和力，形成不溶性沉淀排出體外。,11,磷結(jié)合劑-----碳酸鑭（500mg/片）,研究認(rèn)為，碳酸鑭與磷結(jié)合的最佳pH值為3-5，在pH1～7 范圍內(nèi)仍具有較高的磷結(jié)合能力，胃、十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合

8、。被認(rèn)為是目前上市品種最具競(jìng)爭(zhēng)力的磷結(jié)合劑。（聚苯乙烯磺酸鑭，磷結(jié)合力更強(qiáng)，數(shù)十倍，臨床研究少）,La3+ + PO43- = LaPO4,,臨床研究顯示：碳酸鑭與鈣劑的降血磷作用相似，但前者能顯著降低血Ca及Ca×P水平，能顯著延緩主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展。可降低血FGF-23水平，有益于減少FGF-23相關(guān)心血管并發(fā)癥，改善透析患者腎性骨病。起效快，1～2周內(nèi)即可顯著降低透析患者血磷水平。長(zhǎng)期治療療效持久穩(wěn)定(碳酸鑭治療3年可使

9、69%的患者血磷達(dá)標(biāo)).,磷結(jié)合劑----碳酸鑭（500mg/片）,藥理作用：,藥動(dòng)學(xué)： 極少在胃腸道吸收，對(duì)使用長(zhǎng)達(dá)6年的患者進(jìn)行隨訪，腎功能障礙并不會(huì)導(dǎo)致鑭在體內(nèi)積聚。 與枸櫞酸、地高辛、美托洛爾、華法林等藥物同時(shí)服用無(wú)相互影響?？诜盟帲?完全嚼碎后與食物同時(shí)服用或餐后立即服用，請(qǐng)勿整片吞服。,磷結(jié)合劑----碳酸鑭（500mg/片）,監(jiān)測(cè)血磷，每2～3周逐漸調(diào)整使用劑量，多數(shù)患者1.5～3g/d能有效

10、控制血磷。最常見(jiàn)的不良事件：胃腸道反應(yīng)，其中惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別為37%、27%和24%。,14,磷結(jié)合劑-----碳酸鑭（500mg/片）,初始劑量推薦：,磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）,藥理作用：主要成分為鹽酸/碳酸多聚丙烯酰胺，高度親水性，屬陰離子交換樹(shù)脂。（1998/2007）口服后在胃腸道內(nèi)膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠。在小腸內(nèi)質(zhì)子化后，通過(guò)離子鍵和氫鍵的作用與磷酸根結(jié)合，在胃腸道不被吸收而隨糞便排出

11、。胃酸抑制劑不降低磷結(jié)合效率。,作用特點(diǎn)： 臨床研究顯示：司維拉姆能顯著降低血P及Ca×P；同時(shí)也能降低總膽固醇、低密度脂蛋白、尿酸；對(duì)甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白無(wú)明顯影響；不升高血Ca；延緩血管鈣化進(jìn)展（118個(gè)月，CaCO3）。,磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）,臨床研究顯示：碳酸司維拉姆治療２w后，血磷和血清Ca×P即出現(xiàn)明顯下降。,隨餐或餐后立即服用。推薦的起始劑量為

12、0.8g～1.6g，tid,劑量調(diào)整須監(jiān)測(cè)患者血清磷水平，劑量調(diào)整的間隔為2～4周，每次劑量調(diào)整范圍為0.8g之內(nèi)；本品不推薦用于18歲以下的兒童。,磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）,不良反應(yīng)： 消化不良、便秘、腹脹、惡心、嘔吐、瘙癢， 長(zhǎng)期大劑量使用可抑制Vit.A、D、E、K吸收。 Meta分析顯示，胃腸道不良事件發(fā)生率高于鈣鹽。磷結(jié)合力較弱，藥片負(fù)荷量大。鹽酸司維拉姆可致HCO3- （潛在酸中

13、毒風(fēng)險(xiǎn)，可能與含鹽酸有關(guān)）。碳酸司維拉姆能夠改善酸堿平衡。,磷結(jié)合劑--司維拉姆（鹽酸/碳酸800mg/片）,,甲狀旁腺細(xì)胞膜表面調(diào)控PTH合成分泌的受體。 VDR：主要影響PTH基因轉(zhuǎn)錄、合成。 CaSR：調(diào)節(jié)PTH分泌、基因轉(zhuǎn)錄、甲狀旁腺細(xì)胞增殖。,擬鈣劑---鈣敏感受體激動(dòng)劑,西那卡塞和活性VitD作用機(jī)制不同,,VD制劑,西那卡塞,抑制,鈣敏感受體,PTH生物合成,PTH分泌,,,活性維生素D制劑,,西那卡塞,模式圖,甲

14、狀旁腺細(xì)胞,擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）,K/DIGO指南，對(duì)于CKD5D患者：在使用傳統(tǒng)治療方法（糾正低血鈣、控制高血磷以及使用活性VitD）無(wú)法將iPTH 控制在目標(biāo)范圍時(shí)，建議選用CaSR。2013年CKD-MBD診治指導(dǎo)：擬鈣劑的選擇條件：當(dāng)血清iPTH、血P高于目標(biāo)上限，經(jīng)降磷效果欠佳，血Ca＞2.5mmol/L，單用擬鈣劑。當(dāng)血清iPTH高于目標(biāo)范圍，血P正常，血Ca＞2.5mmol/L，單用擬

15、鈣劑。當(dāng)血清iPTH高于目標(biāo)范圍，血P正常，血Ca 2.1～2.5mmol/L，可以選擇擬鈣劑，或聯(lián)合VitD，但應(yīng)監(jiān)測(cè)血P、Ca。,西那卡塞藥理作用（1）直接激活甲狀旁腺細(xì)胞上的 CaSR，模擬鈣效應(yīng)，抑制PTH分泌。（2）增加甲狀旁腺細(xì)胞 CaSR 對(duì)細(xì)胞外鈣離子的敏感性。（3）上調(diào)甲狀旁腺 CaSR和VDR 表達(dá)，從而增強(qiáng)Ca2+和活性維生素D介導(dǎo)的抑制PTH作用。（4）抑制甲狀旁腺增生，調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞增殖周期，從而影

16、響甲狀旁腺腺體的體積。 鹽酸西那卡塞也被稱為“藥物性甲狀旁腺切除”。,擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）,藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用：與食物同服可使西那卡塞血藥濃度大幅度升高。與高脂肪食物同服：其Cmax 和AUC分別增加82％ 和68％。與低脂肪食物同服：其Cmax 和AUC 分別增加65％和50％。連續(xù)給藥7d 血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。中度及重度肝功能不全患者的AUC 分別升高2.4倍和4.2倍，t1/2 延長(zhǎng)3

17、3％和70％。由于高血漿蛋白結(jié)合率（約94-97%），很難通過(guò)透析去除。,擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）,藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用： 本品經(jīng) CYP3A4 和 CYP1A2 途徑代謝，代謝產(chǎn)物約80%經(jīng)腎臟排泄。 CYP3A4抑制劑酮康唑可使西那卡塞濃度翻倍（克拉霉素、地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、伊曲康唑）。 吸煙可誘導(dǎo) CYP1A2 介導(dǎo)的代謝途徑，可能會(huì)導(dǎo)致西那卡塞血藥濃度降低。,擬鈣劑----西那卡塞（25mg

18、,30mg/片）,藥動(dòng)學(xué)及藥物相互作用： 西那卡塞為CYP2D6的強(qiáng)抑制劑，可使阿米替林吸收量增加20%。主要被CYP2D6代謝的藥物：氯丙嗪、多塞平、氟西汀、帕羅西汀、利培酮、舍曲林、文拉法辛、氯苯那敏、美托洛爾、普萘洛爾、甲氧氯普胺、普羅帕酮、雷尼替丁、他莫昔芬等。,擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）,用法用量： 用于CKD5D患者繼發(fā)甲旁亢時(shí)：建議與食物同服或餐后短時(shí)間內(nèi)服用，劑量應(yīng)個(gè)體化。 推薦起始劑量為

19、每日1次，每次25mg，1周內(nèi)檢測(cè)血Ca和血P水平，1～4周檢測(cè)PTH水平。為了判斷本品的療效和安全性，最好在服藥前測(cè)定PTH。 滴定劑量25mg，劑量調(diào)整的時(shí)間不少于2～4周?；颊逷TH濃度應(yīng)控制在150～300pg/ml。維持期每月測(cè)定一次PTH。,擬鈣劑----西那卡塞（25mg,30mg/片）,西那卡塞應(yīng)用注意事項(xiàng),由于本品具有降血清鈣(Ca)的作用，治療開(kāi)始時(shí)血Ca大致應(yīng)在2.2mmol/L以上,,血Ca值≤2.1mmol/

20、L不要增加劑量（必要時(shí)減量）； 血Ca值＜1.9mmol/L須停藥，考慮加用鈣劑或VitD制劑，并應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查,,西那卡塞不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)：,嚴(yán)重不良反應(yīng)：,QT間期延長(zhǎng)（5.8％）（可能由低血鈣所致） 肌痙攣、癲癇（可能由低血鈣所致） 消化道出血、消化道潰瘍。,惡心 嘔吐（21.6％） 胃部不適（18.7％） 食欲不振（9.8％） 腹脹（5.9％）等。,來(lái)源：Schaefer RM，臨床腎病學(xué) 70：126 2

21、008,西那卡塞最易發(fā)生惡心嘔吐（21 周）的給藥時(shí)間（n=620*）* 49例患者未提供最易發(fā)生惡心嘔吐的給藥時(shí)間,,措施：應(yīng)對(duì)安全顧慮（胃腸道事件）,非選擇性：阿法骨化醇、骨化三醇。選擇性：帕立骨化醇。,SHPT---活性維生素D制劑,由于機(jī)體VDR 的作用靶點(diǎn)較多，很容易增加腸道對(duì)鈣、磷的吸收而造成高鈣、高磷血癥。,作用機(jī)制：直接激活甲狀旁腺細(xì)胞的VDR，抑制PTH的合成。,阿法骨化醇為1α-(OH)D3，攝入體內(nèi)后，通過(guò)肝臟

22、及成骨細(xì)胞25-羥化酶作用后形成1,25-(OH)2D3，因此適用于肝功能正常的患者。肝內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程很迅速，臨床效應(yīng)與骨化三醇基本一致。,給藥方法：小劑量維持給藥、大劑量間隔給藥。,SHPT---活性維生素D制劑,CKD5D患者透析日晚空腹服用效果更好,SHPT---活性維生素D制劑,注意事項(xiàng)： 使用活性VitD治療前 須糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P＜55 mg2/dl2。過(guò)度使用活性VitD可使PTH過(guò)度抑制，導(dǎo)致低

23、轉(zhuǎn)化型骨病的發(fā)生。 使用過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈣、磷、iPTH及鈣磷乘積水平。 CKD5D期患者口服活性VitD，應(yīng)在夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)給藥。,SHPT---活性維生素D制劑,注意事項(xiàng)： 在初始治療或劑量調(diào)整期間需每周檢測(cè)2次血清Ca、 P濃度，待建立維持治療目標(biāo)范圍的穩(wěn)定劑量后，每月檢測(cè)1次。 PTH水平應(yīng)至少每3個(gè)月檢測(cè)1次，在劑量調(diào)整期間應(yīng)更密切監(jiān)測(cè)。,對(duì)于晚期嚴(yán)重的SHPT，外科手術(shù)仍是一項(xiàng)重要的治療措施。,