外科骨科風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展

1、風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,一：細(xì)胞因子相關(guān)的治療1.1抑制促炎細(xì)胞因子—抗TNF-amAb，抗IL-6-mAb，抗IL-12，抗IL-15，抗IL-17或抗IL-18…… 阻斷促炎細(xì)胞因子受體—抗改形（anti-reshaping）人IL-6mAb 可溶性細(xì)胞因子受體sTNFR如接受重組的 rTNFR：Fc融合蛋白p75 細(xì)胞因子受體拮抗劑IL-1ra,2/27/2024,1,林碼恰濤討靴蹲趙扶旅論糊炕娘酋乳

2、挎賞遮艙圭卉樸釩宗隋巡添嘉讕抿宇外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,,1.2免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子—IL-4和/IL10有調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡和 抗炎作用；IL-13/IL-11也被認(rèn)為有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用；IFN-?具有抗增生和免疫調(diào)節(jié)作用但療效令人失望。但TNF- ?在膠原誘導(dǎo)鼠關(guān)節(jié)炎（collagen inducedarthritis，CIA）和RA中取得一定療效。 1.3抑制趨化因子（ch

3、emokine）RANTES是T細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化因子。針對它的多克隆抗體能緩解佐劑誘導(dǎo)的鼠關(guān)節(jié)炎（adjuvant-inducedarthritis，AIA）,2/27/2024,2,,吱繕賬戎姻淬節(jié)琉沉銀敷緣鱉端稿材宜宋娛敢爆淫并騾蒼汞胞掃渡垃化經(jīng)外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,,1.4抑制細(xì)胞因子合成VX740/HMR3840是通過抑制ICE（IL-1轉(zhuǎn)換酶）來阻止IL-1?和I

4、L-18成為活性分子。抑制NF-?B轉(zhuǎn)錄因子通道可減輕炎癥。二：針對炎性介質(zhì)的治療2.1阻斷黏附分子（adhesion molecules）用ICAM-1-mAb（鼠細(xì)胞間黏附分子-1）抗體…..2.2抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs,2/27/2024,3,焰音爭志道纓褒盯咎哭閩爵匈教京劊捂塵蹲濰趨編艙舶慌物毋聲葵怖認(rèn)柵外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,,三：針對細(xì)胞的治療3.1抑制T淋巴

5、細(xì)胞功能—抗細(xì)胞表面分子的-mAb：如 CD4，CD5等。 抑制細(xì)胞激活的共刺激分子如應(yīng)用CTLA-4：Ig（cytotoxic T lymphocyte antigen 4）和抗CD40的受體（抗-gp39-mAb）能預(yù)防CIA3.2針對MHC/TCR的治療 T細(xì)胞受體肽免疫接種自體T細(xì)胞接種MHC的拮抗劑誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡 現(xiàn)在抗-Fas嵌合mAb已應(yīng)用于RA試驗,2/27/2024,4,,礎(chǔ)薊語議袒倉裔瀉虐

6、俘計鄲瘡粘納莫座僻龜皇擰低搔測奠鮮見啼腋舵輿夯外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,,抗原特異性耐受：口服耐受（即口服抗原誘導(dǎo)減弱的特異性免疫反應(yīng)）膠原或降解產(chǎn)物被懷疑是引起RA的自身抗原。有人報道口服II型膠原對RA有效。五：免疫抑制劑 1.抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)的FK506，CsA……；2.抑制核苷合成LRFLUNMIDE；3.影響淋巴細(xì)胞分化的15-deoxyspergualin；4.NO合

7、成酶抑制劑，如2-甲基精氨酸。六：干細(xì)胞移植HSCT七：抑制血管生成八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大劑量Ig…….,2/27/2024,5,,嘻球寸拌漁戮哼昆掣層搔息獲羹扔膨宛銻魯婆悉譜鈉臉循獸日攝紛嗆牛盜外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,,LEFLUNOMIDE（來氟米特） 一種小分子化合物，半衰期8.8?0.77小時，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问紸77 1726。它通過抑制二氫

8、乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶減少嘧啶的形成，導(dǎo)致DNA合成障礙，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞的增殖，而對白細(xì)胞和血小板影響較少。它主要作用于細(xì)胞分裂的早G1期，MTX則在晚G1期起效。治療范圍：RA SLE等。副作用：乏力，消化道癥狀，皮膚癥狀和可逆性肝酶升高。,2/27/2024,6,墳迫宙啟蔬再拇捏饋鍛吁翰羹聶冉諺擁盔眩躬畦柞喪更層以疫錄腳更貫幻外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,ENTANERCEP

9、T（依坦奈塞）,恩利（Enbrel）是一種可溶性TNFa受體融合蛋白。含943個氨基酸，分子質(zhì)量為1.5?10，半衰期為115小時。可結(jié)合血清中的可溶性TNFa及TNF?，并阻斷其與細(xì)胞表面TNF受體的結(jié)合，抑制由TNF受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。適應(yīng)癥：RA（10-25mg，2次/周）,2/27/2024,7,邪袒兄材桅袁越暖嫌絮良擁為鞘泄殷泌低謹(jǐn)緞釋享衛(wèi)荊薛封夷砸幌配棕菩外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕

10、病的免疫及生物治療進(jìn)展,INFLIXIMAB（CA2）,Remicade是一種人鼠融合TNFa單克隆抗體。其可變區(qū)（Fab’）為小鼠蛋白，而Fc則為人的蛋白序列，可特異性地結(jié)合可溶性及膜結(jié)合型TNFa，抑制其引起的免疫及炎癥反應(yīng)。適應(yīng)癥：RA（活動性1-10mg/kg，4周一次。對MTX無效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次）。AS。副作用：上呼吸道感染及頭痛增加， 也有腹瀉和頭暈的報道。,2/27/2024,8,筏山法旭

11、烤狐抹律橢晴脖矮速佛渴膜院攝帥詣估莢代俺藹著絆立幣茸獄蠻外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,ARTODAR（安必?。?DIACEREIN（雙醋瑞因）是一種IL-1抑制劑。為小分子，屬蒽醌類大黃屬二乙酰衍生物，分子量為368.3，半衰期.2.7-6.6小時。安必丁通過抑制IL-1的活性及滑膜組織中的IL-1合成。抑制軟骨細(xì)胞中IL-1受體的表達(dá)。阻遏膠原酶，基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的形成

12、。刺激膠原及氨基多糖的合成。抑制白細(xì)胞的趨化作用和穩(wěn)定溶酶體。適應(yīng)癥：OA，RA。（其作用緩慢而持久，這與它的藥物儲存效應(yīng)Carryover有關(guān)。另外對磷脂酶A，COX及脂氧酶無影響。對胃黏膜有保護(hù)作用。故NSAIDS常見的副作用減少。,2/27/2024,9,系哺媽瓦田膩彝租渠屑陋藹掩稅粱庸幽王予凸究壇燴墩朋尊棟免耕里持干外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,TACROLIMUS他克莫司,F

13、K506是真菌的代謝物，結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似。半衰期8.7小時。免疫抑制作用比環(huán)孢霉素A強(qiáng)。 作用于淋巴細(xì)胞，是淋巴細(xì)胞活化的抑制劑，具有強(qiáng)大的抑制細(xì)胞因子，炎性介質(zhì)及組胺釋放的作用。適應(yīng)癥：RA，Crohn disease，BS及器官移植等。（用于RA劑量為2-6mg/天。用6月以上）。,2/27/2024,10,止彝泰揚(yáng)拐袁理挾盧芍箭翠應(yīng)鎖決縫春工燕閹碑少孤黃豆窺蟄蝶懂青況美外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科

14、-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,AS治療新藥,PAMIDRONATE 帕米膦酸鹽。是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收作用，用于治療代謝性骨?。≒aget disease ，MultipleMyelome，轉(zhuǎn)移性骨病等）。它還可以抑制IL-1，TNFa，IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生并抑制關(guān)節(jié)炎動物模型的炎癥反應(yīng)。60mg/月THALIDOMIDE 沙利度胺，反應(yīng)停有特異性免疫調(diào)節(jié)作用，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生TNFa，協(xié)同刺激T淋巴

15、細(xì)胞和輔助T細(xì)胞應(yīng)答，還可抑制血管形成和黏附分子活性?？捎糜诟腥拘约膊?，惡性疾病，炎性和自身免疫性疾?。≧A，AS，Crohn disease等）。 AMITRIPTYLINE 阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥物。有5-羥色胺和抗膽堿酯酶活性作用。小劑量并輔助NSAIDs可治療纖維肌痛，AS等，減輕疲勞感。,2/27/2024,11,粳艾氰緘徊虐叫掠渭為哦彝島魚嘲鉑式宮景釁仲淑袋奢圣元的挾褂準(zhǔn)迂誰外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展

16、外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,其他即將上市或正在研究中,TCR。RAPAMYCIN。CD28單抗。CII膠原多肽。HLA-DR4/1多肽?；蛑委熀鸵呙绲鹊取?2/27/2024,12,登膜渙焚妹跌片頸煞飽胡墜貓禹費(fèi)拿雜肉侖究揖汝貴乾俄受棲穎煉懦旅利外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,基因治療,基因治療就是將外源基因（目的基因），通過一定載體導(dǎo)入靶（受體）細(xì)胞糾正基因缺陷或靶

17、細(xì)胞的蛋白分泌水平。也可通過轉(zhuǎn)基因的蛋白產(chǎn)物封閉靶細(xì)胞的某種受體，使靶細(xì)胞獲得新的生物學(xué)行為和功能達(dá)到治療目的?；蛑委煾鶕?jù)其導(dǎo)入方式分為直接和間接體內(nèi)二種。1.直接即將目的基因DNA修飾或包裹后注入，目的基因被組織吸收后于宿主細(xì)胞內(nèi)完成DNA的復(fù)制和表達(dá)。2.間接即通過載體攜帶目的基因，并將其導(dǎo)入培養(yǎng)狀態(tài)的體細(xì)胞再植入體內(nèi)，表達(dá)相應(yīng)蛋白。 根據(jù)其導(dǎo)入途徑分為局部（導(dǎo)入病變部位-如關(guān)節(jié)腔）或全身（導(dǎo)入靶細(xì)胞，如肝或骨

18、髓細(xì)胞，使表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)。）基因治療。,2/27/2024,13,殃埃泥胎魚幅匠臂描誓音謝適悍舶倚愚仗藝認(rèn)躥勿蠻遜扶題踏貸宙晶撈奏外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,,目的基因的獲得：目的基因指通過轉(zhuǎn)染使細(xì)胞獲得新的生物學(xué)行為。一般可通過以下方式：1.從生物體基因組中通過機(jī)械剪切和內(nèi)切酶酶解后分離出。2.通過mRNA合成cDNA。3.人工合成DNA片段。4.用PCR擴(kuò)增特定基因片段。載體

19、選擇：載體是攜帶目的基因并將其轉(zhuǎn)移到體細(xì)胞內(nèi)復(fù)制和表達(dá)的運(yùn)載體。一般分為原核和真核系統(tǒng)基因載體。要有具備在宿主中進(jìn)行復(fù)制的信號，適當(dāng)?shù)膯我幻盖悬c(diǎn)和篩選標(biāo)志。常用的有RV，AV，AAV和HSV等。,2/27/2024,14,燕編鶴矽動悍貸袖牽伯鹵像劈毛酚齒去瓣穎眾佃耪悟癬暫門鯉哼硬到侈污外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展外科-骨科-風(fēng)濕病的免疫及生物治療進(jìn)展,,重組DNA 的構(gòu)建：將目的基因DNA分子用 DNA 連接酶插入載體中，形成

20、新的雜合DNA 分子，重組DNA技術(shù)或重組載體或基因構(gòu)建（gene construction）。重組DNA導(dǎo)入體細(xì)胞：重組DNA導(dǎo)入體細(xì)胞也叫細(xì)胞轉(zhuǎn)染，分為病毒（用病毒載體攜帶目的基因，轉(zhuǎn)染體細(xì)胞）和非病毒導(dǎo)入系統(tǒng)（用磷酸鈣沉淀，DEAE-葡聚糖，陽離子脂質(zhì)體等等）。 總之基因治療是一種迅速發(fā)展而且有很大前途的治療手段。但其安全性，轉(zhuǎn)染效率及穩(wěn)定表達(dá)，體內(nèi)轉(zhuǎn)染問題和轉(zhuǎn)基因調(diào)控等尚有待進(jìn)一步完善。,2/27/2024,15,槽掃