外用nsaids在骨關節(jié)炎治療中的規(guī)范應用

1、NSAIDs類藥物的曲折歷程,NSAIDs的歷史有兩百多年，是僅次于抗生素的第二大類臨床常用藥物，是風濕科、骨科、疼痛科的主流藥物。然而這類藥物的發(fā)展波折頗多，可以清晰地看到藥物的安全性深刻影響著臨床決策。,NSAIDs發(fā)展史—20世紀90年代以前,1763 Edmond Stone發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱1875 Salicin提出合成水楊酸1897 Aspirin(乙酰水楊酸鈉）合成1949 第一個NSAID-保泰松（Ciba)

2、1971 John Vane年發(fā)表NSAID作用機制學說獲Nobel獎1974 扶他林在日本上市此后 多個NSAIDs類藥物相繼上市,,如何突破NSAIDs的應用障礙,NSAIDs的胃腸道毒性仍未解決,探索,2010年網絡大調研顯示，中國近1/3的口服NSAIDs使用者經歷過不良反應,亞洲首個針對慢性疼痛患者自我用藥習慣的調查這項網絡調查涵蓋1220名中國大陸地區(qū)、中國臺灣地區(qū)和泰國各地的慢性疼痛患者； 調查

3、顯示：大多數受訪者表示，疼痛干擾了他們的日常生活，例如工作與睡眠等，甚至不能享受日常愛好與其他休閑活動；約60%的慢性疼痛患者在自行使用止痛藥；在口服使用NSAIDS藥物的受訪者中，28.4%的中國受訪者表示，他們感受到藥物的副作用，胃痛和腹痛是最普遍的副作用。另有35%的中國受訪者表示不知道有副作用。——亞太消化周學術會議，馬來西亞，2010,臨床評估個體口服NSAIDs的危險多數OA患者都存在高風險,OA患者中老年人占絕大

4、多數，這一人群血壓、血脂異常需要服用降壓藥與抗凝藥的比例非常高，同時OA屬于慢性疾病，往往需要長期用藥。,隨伴發(fā)的危險因素數增加，嚴重上消化道并發(fā)癥的發(fā)病率上升,危險因素數,*聯(lián)3種危險因素,Silverstein et al.1995,6個月并發(fā)癥發(fā)病率（%）,NSAIDs類藥物的發(fā)展之路在何方？,非選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應爭議多年,COX-2抑制劑的異軍突起,COX-2抑制劑的心血管風險再起風波,路在何方？,藥物的發(fā)展始

5、終在追求……,療效,不良反應,,,如何實現(xiàn)療效與安全性兼顧,從根本上解決，開發(fā)新化合物腸溶片前體藥改變給藥途徑餐后服藥直立位服藥合用其他藥物，如PPI,,選擇外用NSAIDs,,2007年版《骨關節(jié)炎診治指南》也肯定了外用NSAIDs的首選地位,輕中度疼痛：在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑(辣椒堿等)中重度疼痛：可聯(lián)合使用局部藥

6、物與口服NSAIDs,外用劑型已成為國外OA治療中較為普遍的選擇,UMMC Audit research ,2000.,國內首選外用的比例仍偏低,針對骨關節(jié)炎患者，僅有14.6%醫(yī)生考慮首先選擇外用藥進行治療,——2010年骨科年會調研,《2007年版骨關節(jié)炎診治指南》,對于手和膝關節(jié)OA，在采用口服藥前，建議首先選擇局部藥物治療。局部藥物治療可使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的乳膠劑、膏劑、貼劑和非NSAIDs擦劑。對于中重度疼痛可

7、聯(lián)合使用局部藥物與口服NSAIDs。局部外用藥可以有效緩解關節(jié)輕中度疼痛，且不良反應輕微?！腥A醫(yī)學會骨科學分會,口服和外用NSAID的共同點,對軟組織風濕病和關節(jié)炎發(fā)揮以下作用,抗炎,止痛,消腫,改善功能,口服和外用NSAID 的異點,外用NSAIDs組織中藥物濃度迅速達峰,一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次單次給予口服雙氯芬酸(100mg)、扶他林乳膠劑(7g/90cm2.含雙氯芬酸65mg)和安慰劑，應用局部扶他

8、林乳膠劑組，給藥后1-1.5小時雙氯芬酸皮下軟組織中藥物濃度達峰值，且高于口服雙氯芬酸后皮下組織藥物濃度。,Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20,外用NSAIDs臨床快速止痛,一項隨機、雙盲、對照研究，10名健康志愿者依次應用口服雙氯芬酸、扶他林®乳膠劑和安慰劑；應用扶他林®乳膠劑后，疼痛閾值在1-1.5h時顯著增高（與基線期相比，P<0.007

9、），明顯快于口服雙氯芬酸。,Burian M, et al. Clin Pharmacol Ther 2003;74:113-20,,一項為期3周的多中心、隨機、對照研究，共納入受試者321名，試驗組使用扶他林®乳膠劑每次10cm，共9個手指關節(jié)應用，4次/日，對照組使用口服NSAIDs 400mg 3次/日，從第11日起雙氯芬酸乳膠劑組的有效率高于口服布洛芬組。,外用NSAIDs治療OA，與口服布洛芬療效相當,N=165N

10、=156,Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14.,雙氯芬酸乳膠劑疼痛的緩解率24.5%,口服布洛芬組緩解率21%。,外用NSAIDs治療手部骨關節(jié)炎與口服NSAIDs療效相當,Zacher J. et al. Akt Rheumatol 2001;26:7-14.,N=165N=156,外用NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀與口服雙氯芬酸鈉比較,扶他林®乳膠劑組從開始用藥到

11、疼痛緩解的時間，顯著短于口服NSAIDs組[1],,,魚云霞,等. 醫(yī)師進修雜志,　2005,28(12):53-54.,外用NSAIDs緩解膝部OA疼痛癥狀與口服雙氯芬酸鈉相當,魚云霞,等. 醫(yī)師進修雜志,　2005,28(12):53-54.,外用NSAIDs與口服雙氯芬酸均可有效緩解活動痛與關節(jié)壓痛（p<0.05），兩者相當,外用NSAIDs避免口服藥常見全身副作用,與口服藥相比，全身不良反應發(fā)生率低,,,骨關節(jié)炎止痛治療

12、流程,骨關節(jié)炎,輕中度疼痛,重度疼痛,外用NSAIDs*,外用NSAIDs+口服NSAIDs,局部組織高濃度,血藥濃度低,不經胃腸道代謝,沒有胃腸道，心血管副作用,David Grace.et al.The Journal of Rheumatology 1999,26(12):2659-2663,強效,安全,+,*特別是單關節(jié)，急性發(fā)作期,首選口服NSAIDs,OA治療中，不規(guī)范治療在臨床實踐中普遍存在,每次劑量小,療程不足過早停藥

13、,使用次數過少,胃腸道、心血管高風險患者使用口服NSAIDs，不聯(lián)合PPI等抑酸藥,不能規(guī)范治療的原因,對外用藥療效的擔心？,對藥物過量的擔心,對費用的擔心,外用NSAIDs高劑量給藥，進入系統(tǒng)循環(huán)的量仍很少,,Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,外用NSAIDs高劑量給藥，與口服給藥血漿Cmax相差42倍,,2270 : 53.8 = 42.2,Jea

14、n-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,A組B組C組,提高外用NSAIDs給藥劑量COX-2抑制率顯著升高,對COX-2的抑制是NSAIDs類發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用的主要機制，對COX-2的抑制與劑量相關，高劑量外用雙氯芬酸可顯著提高抑制率。,Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,外用NSA

15、IDs高劑量給藥，與口服給藥對COX-1影響存在質的差異,口服雙氯芬酸給藥后血藥濃度迅速升高，少數患者可能因此發(fā)生抑制血小板功能的情況，但外用高劑量外用雙氯芬酸組對COX-1的抑制達不到影響血小板功能的程度。,第7日時測定給藥后2小時COX-1抑制率。,Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,藥代動力學特點決定了外用NSAIDs系統(tǒng)安全性高,外用NSAIDs

16、血漿濃度<口服用藥的10%（0.2-8.0%)1血漿生物活性不到口服的3-5%2-5避免了藥物首過效應因此可降低全身毒性,30,Drug Ther Perspect 1999;13(12）：11-13Drugs 2000 sep:60(3);555-574Roy SD,Manoukian E. J Pharm Sci 1995 Oct;84(10):1190-64. Taburet AM,Singlas E,Glass

17、 RC et al.J Clin Pharm Ther 1995 Apr;20(2):101-75. Flouvat B, Roux A, Delhotal-Landes B. Arzneimittelforschung 1989 Jul;39(&):812-5,Eg：扶他林乳膠劑的最大使用劑量FDA推薦扶他林乳膠劑（VE）最大日給藥劑量為32g，此劑量基于安全應用1年的臨床數據,Baraf H, et al. Presen

18、ted at the 2007 World Congress on Osteoarthritis Jean-Luc Kienzler, et al. J Clin Pharmacol 2010;50:50-61.,因此，不必過分擔心給藥過量問題,外用NSAIDs足量應用，第1周即顯著緩解OA疼痛,Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.,

19、研究方法：外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側膝部應用（日最高劑量32g），應用12周。,*P≤0.05, ?P≤0.01, ?P≤0.005,,外用雙氯芬酸鈉凝膠 (n=207),安慰劑(n=212),,外用NSAIDs足量應用，OA疼痛緩解率高,Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.,外用雙氯芬酸鈉凝膠（n=207)安

20、慰劑 (n=212),*P≤0.05, ?P≤0.01, ?P≤0.005, ?P ≤0.001,外用雙氯芬酸鈉凝膠(DSG),4g*4次/d，單或雙側膝部應用（日最高劑量32g），應用12周。,與口服布洛芬相比，外用NSAIDs胃腸道不良反應更少,雙氯芬酸二乙胺乳膠劑組 口服布洛芬組病例數 n %n%不良反應 36 21.8 42 26.9因不良反

21、應而中斷的總數 5 3.0 16 10.3因胃腸反應中斷 1 0.68 5.1,,,,Zacher J.et al. Akt Rheumatol 2001,26:7-14,外用NSAIDs足量給藥，胃腸道不良反應發(fā)生率與安慰劑相當,外用雙氯芬酸鈉凝膠組與安慰劑組的胃腸道不良反應發(fā)生率相似，且僅安慰劑組的1例腹瀉懷疑與試驗藥物相關。,給藥

22、劑量：4g*4次/d，單或雙側膝部應用（日最高劑量32g），應用12周。,Baraf HS, et al. The Physician and Sportsmedcine 2010;38(2):19-28.,口服NSAIDs可能由于胃腸道不良反應使治療費用激增,369例上消化道出血住院病人中有16.5％在出血前10 d內服用過NSAID，消化道出血病人平均住院13 天,16.5%的消化道出血患者前10日內服用過NSAID,N=369

23、,陳文 等, 中華風混病學雜志, 2002,6(1):31-34.,而口服NSAIDs聯(lián)合PPI日治療費用亦顯著增加,《骨關節(jié)炎診治指南（2007年版）》 如果患者胃腸道不良反應的危險性較高，可選用非選擇性NSAIDs加用H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑等胃黏膜保護劑。聯(lián)合PPI后，日治療費用增加約10元目前也有研究結果不贊成聯(lián)合 PPI,10元,外用NSAIDs是更經濟的選擇,#以每日最低劑量和drugstore.com 上20

24、08年 4月11日價格計算，治療一個月的費用*按最低使用3支計算,扶他林®乳膠劑作為第一個被FDA批準用于治療OA的外用NSAIDs制劑，可以有效減輕手膝部OA的疼痛，降低口服NSAIDs的毒性風險。,Med Lett Drugs Ther. 2008 ;50(1284):31-2.,,,足量沖擊，足程鞏固,初期足量沖擊日使用次數：4次日劑量：≤32g大關節(jié)(如膝)：每關節(jié)4g小關節(jié)(如手)：每關節(jié)2g,全程鞏固