路易體癡呆研究進展

1、路易體癡呆的臨床進展,,,1913年Lewy首先在帕金森病患者大腦無名神經(jīng)核中發(fā)現(xiàn)胞漿中有一種圓形嗜酸性小體，后被命名為Lewy小體。1961年Okazaki等首先報道了2例路易體癡呆患者，此后該疾病越來越受到人們的重視。目前，人們認為它是僅次于阿爾茨海默病的癡呆，占老年期癡呆的15％－25％。,,路易體癡呆臨床以波動性認知障礙，明顯的注意障礙，視空間障礙伴持續(xù)復(fù)雜的視幻覺、輕度錐體外系表現(xiàn)為特征，病理特征以腦干和大腦皮層的Lewy小體

2、為主。由于Lewy小體不僅存在于帕金森病人腦內(nèi)，也存在于阿爾茨海默病人腦內(nèi)，故這類疾病在以往文獻中命名繁多。1996年路易體癡呆國際工作小組在聯(lián)合報告中將其統(tǒng)一命名為路易體癡呆（dementia with Lewy body, DLB）。,一 臨床表現(xiàn),發(fā)病率男性>女性。波動性認知功能障礙，反復(fù)發(fā)生的、明確的、具體的視幻覺和帕金森樣運動障礙是路易體癡呆的核心癥狀。近年來又不斷有報道提出，路易體癡呆伴有快速眼動期睡眠行為障礙（R

3、BD）。,1 波動性認知功能障礙,路易體癡呆有明顯的執(zhí)行功能、解決問題、視空間行為異常，晚期表現(xiàn)為言語、記憶和其他全面認知障礙。與阿爾茨海默病記憶獲取和鞏固障礙不同，路易體癡呆主要是記憶再攝取障礙，表現(xiàn)為遠事記憶力明顯減退。,,路易體癡呆常見波動性認知功能障礙，患者早期就可表現(xiàn)為認知功能和全面行為的缺陷與正常的交替出現(xiàn)。并且，變換環(huán)境能使反應(yīng)改善，但這種改善持續(xù)時間短暫。波動常伴明顯的注意和警覺水平的變化。在不同的個體之間和同一個體，

4、波動的周期和幅度存在很大差異。輕度的波動可見于任何原因的癡呆，沒有鑒別意義。,,Walker等用半定量法對61例阿爾茨海默病，37例路易體癡呆，22例血管性癡呆和35例對照進行波動性認知功能障礙的臨床評估，發(fā)現(xiàn)其在路易體癡呆（89％）較血管性癡呆（64％）和阿爾茨海默?。?3％）常見，且更加嚴重。其嚴重程度可鑒別路易體癡呆和阿爾茨海默病。,2 精神癥狀,精神癥狀包括幻覺、妄想、抑郁等，其中反復(fù)出現(xiàn)的、完整的、詳細的視幻覺是診斷路易體癡呆

5、的核心癥狀。典型的視幻覺是人或動物闖進患者家中，也可見到無生命的物體或抽象的知覺如墻上或天花板上有文字。常伴有其他知覺障礙，包括誤認綜合癥和視覺失認。幻聽也可發(fā)生，但并不常見。,,Serby等分析了242例路易體癡呆患者，發(fā)現(xiàn)39％存在視幻覺。Ballard等比較了82例路易體癡呆和132例阿爾茨海默病患者，認為雖然路易體癡呆患者常見有精神癥狀，但只有視幻覺顯著持續(xù)存在。,3 帕金森樣運動障礙,自發(fā)的、輕度的帕金森樣運動障礙是路

6、易體癡呆的第三大核心癥狀。它最常表現(xiàn)為強直和運動減少，也可見語音低微、面具臉、屈曲體態(tài)、緩慢拖曳步態(tài)。靜止性震顫少見，尤其在老年患者中。癡呆和運動障礙發(fā)生的先后次序不定。目前認為，如果患者在運動障礙發(fā)生的12個月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，宜診斷為可疑路易體癡呆；如果12個月以后出現(xiàn)癡呆，帕金森病伴癡呆通常是更合適的診斷。,,Ballard等研究了338例路易體癡呆、阿爾茨海默病和血管性癡呆患者，發(fā)現(xiàn)帕金森樣運動障礙在路易體癡呆中（71％）較阿爾茨海

7、默病（7％）和血管性癡呆（10％）明顯多見。其在不同嚴重程度的路易體癡呆患者中均常見，但在其他癡呆患者中通常只見于MMSE<10分時。,4 快速眼動期睡眠行為障礙（RBD）,RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：（1）明顯的肢體或軀干的抽動和復(fù)雜、通常是充滿暴力的行為伴有夢的回憶；（2）快速眼動期肌電圖顯示持續(xù)或時相性下頜或肢體的張力增高；（3）在快速眼動期無癲癇樣放電。,,Turner等進行有限的尸檢提示RBD的病理基礎(chǔ)可能是藍斑和黑質(zhì)的神

8、經(jīng)元丟失和路易小體。因此，他認為RBD是路易體癡呆的預(yù)兆。,,Boeve等報道了37例癡呆伴RBD的患者，其中34例RBD（平均61.5歲）在認知功能減退（平均68.1歲）之前出現(xiàn)，92％的患者符合路易體癡呆的診斷。Fermen等研究了31例癡呆伴RBD的患者和31例阿爾茨海默病患者。癡呆伴RBD組有94％的患者RBD在認知功能減退之前或同時發(fā)生，30例患者有一項以上的路易體癡呆的核心癥狀。兩組病人存在明顯的不同形式的認知功能減退。,

9、5 其他臨床表現(xiàn),反復(fù)跌倒與姿勢、步態(tài)、平衡異常有關(guān)，尤其見于有帕金森癥狀者；暈厥和短暫的意識喪失與腦干、自主神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)；對常規(guī)劑量的神經(jīng)安定劑有嚴重的副反應(yīng)；系統(tǒng)性妄想，有著固定的、復(fù)雜的、古怪的內(nèi)容；其他形式的幻覺如聽幻覺、嗅幻覺和觸幻覺。,輔助檢查,1 神經(jīng)心理檢查Olichney等對路易體癡呆和阿爾茨海默病患者進行MMSE評分，發(fā)現(xiàn)路易體癡呆患者（-5.8±4.5分/年）較阿爾茨海默病患者（-4.1&

10、#177;3.0分/年）認知功能減退迅速，生存時間也較短（7.7±3.0年相對于9.3±3.5年）。Ballard等對二類癡呆患者進行的為期1年的隨訪未發(fā)現(xiàn)MMSE評分的下降存在差異。但若延長隨訪期至數(shù)年，也許會有不同的結(jié)果。,2 MRI,Barber等比較了27例路易體癡呆和25例阿爾茨海默病患者的頭顱MRI，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的顳葉內(nèi)側(cè)面、海馬、杏仁核萎縮較路易體癡呆明顯。Robles等則發(fā)現(xiàn)兩者的額葉、顳葉、頂

11、葉及海馬的大小無顯著性差異。Cousins等發(fā)現(xiàn)路易體癡呆較阿爾茨海默病有明顯的殼核萎縮。有學(xué)者研究了這二類癡呆患者的腦萎縮速率，路易體癡呆組為1.4±1.1%/年，阿爾茨海默病組為2.0±0.9%/年，但兩組間差異無顯著性。,3 PET,Minoshima等分析了尸檢證實的路易體癡呆和阿爾茨海默病患者的PET影像，二組均有頂顳葉聯(lián)系區(qū)、扣帶回后部和額葉聯(lián)系區(qū)皮層低代謝，但只有路易體癡呆患者顯示出枕葉皮層的低代謝，

12、尤其在視皮層，可以此鑒別二者，敏感性90％，特異性80％。Hu等用18F-fluorodopa PET對路易體癡呆和阿爾茨海默病進行多巴胺攝取的研究，發(fā)現(xiàn)在殼核鑒別二者的敏感性86％，特異性100％；在尾狀核的敏感性71％，特異性100％。,4 SPECT,Lobotesis等對23例路易體癡呆和50例阿爾茨海默病進行99mTc-HMPAO SPECT檢查，發(fā)現(xiàn)均有頂葉和顳葉的低灌注，而二者比較路易體癡呆有明顯的枕葉低灌注。Coll

13、oby等則認為二者均有額葉、頂葉低灌注，路易體癡呆頂枕葉低灌注更明顯，阿爾茨海默病顳葉低灌注更明顯。Pasquier等對34例路易體癡呆和28例阿爾茨海默病進行99mTc-ECD SPECT 檢查，發(fā)現(xiàn)路易體癡呆的雙側(cè)枕葉低灌注更明顯，阿爾茨海默病的左側(cè)中顳葉低灌注更明顯。,5 EEG,Barber等觀察了18例路易體癡呆和20例阿爾茨海默病的EEG，發(fā)現(xiàn)均變慢，尤其表現(xiàn)為4-7Hz的頻率，且EEG評分與MMSE分數(shù)相關(guān)。兩種癡呆間

14、的表現(xiàn)無差異。Calzetti等發(fā)現(xiàn)在7/10路易體癡呆病人存在雙側(cè)額葉間斷節(jié)律的delta活動(FIRDA)，同樣的活動僅在2/9阿爾茨海默病病人中發(fā)現(xiàn)。,三 診斷和鑒別診斷,1 診斷路易體癡呆的確診依賴于病理。1996年路易體癡呆國際工作小組公布其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）診斷路易體癡呆的核心癥狀是進行性認知功能減退，認知減退干擾正常社會或職業(yè)活動，明顯或持久的記憶障礙在早期可能并不明顯，但通常隨病情的進展而表現(xiàn)出來，注意力

15、、視空間、額葉－皮層下功能障礙可能尤為明顯。,,（2）下列三項核心癥狀中存在兩項診斷為可能路易體癡呆，存在一項診斷為可疑路易體癡呆：a波動性認知功能障礙伴明顯的注意和警覺水平的變化；b反復(fù)出現(xiàn)的、內(nèi)容完整詳細的幻覺；c自發(fā)的帕金森綜合癥樣運動障礙。（3）支持診斷的癥狀：a反復(fù)的跌倒；b暈厥；c短暫的意識喪失；d神經(jīng)安定藥物異常敏感；e系統(tǒng)的妄想；f其他類型的幻覺。,,（4）不支持診斷的情況：a有局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征或神經(jīng)影像學(xué)證實的卒中；

16、b存在其他軀體或腦部疾病的病史和體格檢查的證據(jù)，足以解釋當(dāng)前的臨床表現(xiàn)。1999年第二屆國際工作小組會議公布快速眼動期睡眠行為障礙和抑郁為支持路易體癡呆診斷的補充特征。,,學(xué)者們以尸檢病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)對臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗。Litvan等研究發(fā)現(xiàn)其敏感性為17.8％，陽性預(yù)測率為75％。Verghese等則發(fā)現(xiàn)敏感性為78％，特異性為85％，其鑒別路易體癡呆和阿爾茨海默病的敏感性為78％，特異性為64%。Luis等認為其在鑒別這二類

17、疾病時特異性為90－100％，而敏感性僅為49－63％。Holmes等發(fā)現(xiàn)特異性為100％，敏感性為22％。總的看來，該診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性高，敏感性低，說明其適用于明確診斷，但在搜尋病例上價值有限。,2 鑒別診斷,（1）阿爾茨海默病起病隱襲，緩慢進展，臨床表現(xiàn)認知功能減退，行為異常和日常生活能力下降。記憶力減退主要為近記憶障礙。路易體癡呆臨床表現(xiàn)為遠事記憶力明顯減退，有明顯的認知功能波動、視幻覺、較早出現(xiàn)的錐體外系癥狀，病程進展較快。路

18、易體癡呆較阿爾茨海默病在注意、工作記憶、視知覺能力等方面損害更大。MRI示阿爾茨海默病的顳葉內(nèi)側(cè)面、海馬、杏仁核萎縮較路易體癡呆明顯。,,PET示路易體癡呆患者枕葉視皮層的低代謝可將其與阿爾茨海默病鑒別，敏感性為90％，特異性為80％。Yoshita等對患者進行〔123I〕后碘苯甲基胍（MIBG）心肌閃爍法檢查，發(fā)現(xiàn)路易體癡呆患者心肌對MIBG的攝取全面受損，而阿爾茨海默病患者則并未顯示出攝取的減少。他據(jù)此認為該發(fā)現(xiàn)可能成為一個有效

19、的診斷工具。,,（2）帕金森病主要表現(xiàn)為靜止性震顫、強直和運動減少。部分患者可出現(xiàn)癡呆，并可在藥物治療過程中出現(xiàn)視幻覺，其表現(xiàn)酷似路易體癡呆。但帕金森病的癡呆出現(xiàn)較晚，常發(fā)生于錐體外系癥狀出現(xiàn)后數(shù)年，且以皮層下癡呆為特點。此外，路易體癡呆患者常見強直和運動減少，靜止性震顫少見。,四 治療,1 改善認知功能路易體癡呆有明顯的膽堿能損害。膽堿脂酶抑制劑可增強膽堿能系統(tǒng)的功能，改善認知功能，如他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀等。因為路易體癡

20、呆的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平較阿爾茨海默病更低，所以理論上認為膽堿脂酶抑制劑對路易體癡呆的療效更好。1998年Lebert等用他克林治療19例路易體癡呆患者，其中11例有認知功能改善。2000年Querfurth等用他克林治療6例路易體癡呆和6例阿爾茨海默病，認為輕中度路易體癡呆對之反應(yīng)性更好。但他克林有肝損害和胃腸道副作用，近幾年漸放棄不用。,,Mckeith等對120例患者進行了一項安慰劑對照、雙盲、多中心的研究，起初給予患者3mg/日

21、的卡巴拉汀（艾斯能）或安慰劑，漸增至12mg/日，治療20周，繼以停藥3周。治療組較對照組有2倍的患者表現(xiàn)出30％的認知功能改善，停藥后兩組間差異趨于消失。同時，卡巴拉汀也顯示了良好的耐受性和安全性。他還對伴有幻覺（74％）和不伴幻覺（26％）的病人的療效進行分析，發(fā)現(xiàn)伴有幻覺的病人的注意力明顯改善。,,Lanctot等用多奈哌齊治療7例路易體癡呆8周，發(fā)現(xiàn)有明顯的行為改善。(NPI)Samuel等用多奈哌齊治療12例阿爾茨海默病和4

22、例路易體癡呆6個月，發(fā)現(xiàn)路易體癡呆的療效更好。,,Edwards等用加蘭他敏治療25例路易體癡呆的患者，在精神癥狀(NPI)、認知、睡眠等方面有改善，運動能力稍改善(UPDRS)，2例有惡心、厭食的副反應(yīng)。,2 改善錐體外系癥狀,多巴胺類藥物可改善錐體外系癥狀，如美多巴。但此類藥物可能加重精神癥狀，應(yīng)慎重用藥。,3 改善精神癥狀,經(jīng)典抗精神病藥物可導(dǎo)致嚴重的錐體外系副作用，現(xiàn)已少用。目前多建議使用非經(jīng)典抗精神病藥物如氯氮平、奧氮平。膽