阿爾茨海默病與路易體癡呆患者腦脊液生物標記物的研究.pdf

1、背景：
　　癡呆疾病已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題，不但嚴重影響老年人的晚年生活，并且給患者家屬及社會帶來沉重的心理和經濟負擔。其中阿爾茨海默?。ˋD）是中樞神經系統(tǒng)常見的進展性神經退行性癡呆疾病，是伴有腦部特殊病理生理改變的一種獲得性、持續(xù)性及全面性認知功能障礙的臨床綜合征。路易體癡呆（DLB）是一種神經系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病率在老年人群僅次于AD。錯誤折疊的蛋白在大腦中沉積的過程是AD與DLB最主要的病理改變，蛋白的沉積可引起廣泛的毒性

2、和炎性損傷，從而引起大腦功能不全和突觸功能障礙。AD的主要病理特征除了神經元的凋亡和突觸的減少，還包括胞體內由高度磷酸化的tau組成的神經原纖維纏結（NFTs），以及胞體外由β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的老年斑（SPs）。DLB特征性病理改變是在杏仁核、內嗅皮層、新皮層及腦干等部位廣泛分布的路易小體（LBs）及路易軸突（LNs）。該病理改變是由α-突觸核蛋白（α-synuclein）異常聚集，并與異常代謝的脂質分子共同作用而形成。目前

3、AD與DLB的分類診斷主要依靠臨床觀察及量表，但仍存在遺漏和評價欠準確的缺點，因此需要特異性及敏感性較高的客觀指標。生物標記物在DLB與AD的診斷和鑒別診斷中起著重要的作用。t-tau、p-tau181P、Aβ1-42及α-synuclein已分別公認為AD及DLB重要的病理生物標記物。腦脊液與腦細胞間隙直接聯(lián)通，所以對腦脊液中病理改變的相應化學成分的檢測可直接反映大腦的病理改變，具有經濟易行，安全可靠的特點，是理想的檢測途徑。而鈣穩(wěn)態(tài)

4、失衡是神經變性改變及認知損害的重要病因，視錐蛋白樣蛋白-1（VILIP-1）作為一種神經鈣傳感蛋白，與鈣離子所致的腦部損傷密切相關，已經通過腦損傷模型的大規(guī)?；驕y序分析被確認為神經損傷標記物。與特異性較強的腦脊液病理標記物不同，腦脊液中的VILIP-1被認為更直接的與腦部損傷程度相關，并且可以更好的反映認知損害程度。研究顯示腦脊液中的VILIP-1異常升高并具有識別AD的臨床應用價值，因此腦脊液VILIP-1被認為是AD的新型生物標記

5、物。
　　目的：
　　本研究的主要目的是探討AD與DLB患者腦脊液中的各生物標記物（包括神經損傷標記物 VILIP-1及已確定的病理生物標記物 t-tau、tau181P、Aβ1-42及α-synuclein）的濃度改變模式，及以上生物標記物腦脊液濃度在AD的診斷及AD與DLB鑒別診斷中的應用效能。
　　方法：
　　本研究共納入32例DLB患者、61例AD患者和40例對照者，行腰椎穿刺術收集腦脊液樣品。應用簡易智

6、能狀態(tài)量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、臨床癡呆評定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）和神經精神癥狀問卷（NPI）評定患者認知功能及精神行為癥狀。腦脊液中VILIP-1、t-tau、p-tau181P、Aβ1-42及α-Synuclein的濃度均使用商品化的ELISA試劑盒檢測。
　　結果：
　?。?）各腦脊液蛋白濃度改變模式：AD患者腦脊液中的 VILIP-1，t-tau和p-tau181P濃度顯

7、著高于DLB組及健康對照組（P<0.001），DLB組與健康對照組無顯著差異（P>0.05）；DLB與AD患者的腦脊液中的Aβ1-42濃度顯著低于健康對照組（P<0.001）；DLB組的腦脊液中的α-synuclein濃度顯著低于AD組及健康對照組（P<0.001）。
　?。?）AD組的ε4基因攜帶者頻率較DLB（P=0.002）及健康對照組（P=0.006）顯著升高，DLB組與健康對照組無統(tǒng)計學差異（P=0.744），且AD組的

8、ε4基因攜帶者腦脊液Aβ1-42濃度顯著下降（P=0.026）。（3）各蛋白及比值的診斷效用：在區(qū)分AD與健康對照者時，腦脊液中的VILIP-1具有較好的診斷準確率（AUC=0.902，P<0.001）。而VILIP-1/Aβ1-42的比值較單獨使用VILIP-1時的診斷準確率更高（AUC=0.997，P<0.001），最佳敏感度為98.4％，特異度為97.5%。在AD的診斷中使用生物標記物濃度的比值（VILIP-1/Aβ1-42、t-

9、tau/Aβ1-42及 p-tau181P/Aβ1-42）可以增加診斷的準確率、敏感度及特異度。在鑒別診斷AD與DLB時，腦脊液中的VILIP-1、t-tau、p-tau181P及α-synuclein也具有一定的診斷準確率（AUC為0.788～0.894，均P<0.05），而使用VILIP-1/Aβ1-42、t-tau/Aβ1-42及p-tau181P/Aβ1-42比值的AUC分別為0.752～0.849。與單獨使用各生物標記物相比，

10、在鑒別診斷AD與DLB時使用生物標記物濃度的比值（VILIP-1/Aβ1-42、t-tau/Aβ1-42及p-tau181P/Aβ1-42）未能增加診斷的準確率。
　?。?）腦脊液中的VILIP-1與 t-tau、p-tau181P在AD、DLB及健康對照組有顯著正相關（均P<0.05）。腦脊液中的VILIP-1與腦脊液α-synuclein在AD及健康對照組有顯著正相關。腦脊液中的t-tau與p-tau181P濃度在AD、DLB

11、及健康對照組有顯著正相關（P<0.05）。
　　結論
　?。?）本研究中的AD患者具有典型的腦脊液tau及Aβ濃度改變模式，并且伴有載脂蛋白E（apolipoprotein，ApoE）ε4基因頻率的升高。而DLB患者的腦脊液α-synuclein濃度明顯降低，是本研究中DLB患者的特征性改變。神經損傷標記物VILIP-1在AD患者腦脊液中異常升高，并且在AD與DLB的鑒別診斷中顯示出與t-tau、p-tau181P及α-sy

12、nuclein相近的診斷效能，因此腦脊液VILIP-1在AD與DLB的鑒別診斷中具有一定的應用價值。
　?。?）在AD患者與健康對照者鑒別時，腦脊液VILIP-1/Aβ1-42比值的總體診斷準確率、敏感度和特異度均明顯高于單獨使用生物標記物的診斷效能，提示聯(lián)合使用生物標記物在區(qū)別AD與健康人群時具有非常顯著的應用價值。
　?。?）在AD與DLB患者的鑒別診斷中，使用腦脊液中的VILIP-1濃度或VILIP-1/Aβ1-42的

13、比值作為鑒別診斷的指標，雖然仍然具有較好的總體診斷準確率，但敏感度及特異度仍未能滿足臨床所需的敏感度特異度均大于85%的建議標準。AD與DLB復雜的蛋白相互協(xié)調作用可導致兩者在病理改變上的重疊及最終影響腦脊液濃度的診斷效能。
　?。?）隨著病程的進展，DLB與AD的病理改變可能趨向同化，提示早期檢測腦脊液生物標記物具有非常重要的意義?？紤]到AD與DLB的異質性，探索腦脊液中的VILIP-1、t-tau、p-tau181P、Aβ1-