章心血管系統(tǒng)藥物

1、導入新課：據(jù)衛(wèi)生部門統(tǒng)計，中國共有心血管病人達1億人，每年因此而死亡的人數(shù)超過了200萬。心血管?。òǜ哐獕?、冠心病、腦中風）已成為危害人們生命、威脅人們健康的一大瘟疫。近年來，心血管疾病在美國已成為主要死亡原因。因此，高血壓和高膽固醇也成了熱門的研究課題。 冠心病、高血壓和腦血管病等心血管疾病是常見病，而且 病人越來越年輕化，是近年來開發(fā)的重點之一，發(fā)展也快。,第十一章 心血管系統(tǒng)藥物好利尿藥,甄會賢,心血管系統(tǒng)藥物

2、主要作用于心臟或血管系統(tǒng)，改進心臟的功能，調(diào)節(jié)心臟血液的總輸出量或改變循環(huán)系統(tǒng)各部分的血液分配。 按疾病類型可分為： 調(diào)血脂藥antihyperlipidemic drugs 抗心絞痛藥antianginal drugs 抗高血壓藥antihypertensive drugs 抗心律失常

3、藥antiarrhythmic drugs 抗心力衰竭藥,,第一節(jié) 調(diào)血脂藥antihyperlipidemic drugs,人體血漿中的脂質,膽固醇游離脂肪酸膽固醇酸甘油三酯磷脂,,,Pr,脂蛋白,lipoprotein,,血漿中的脂蛋白,乳糜微粒 CM：運輸外源性脂肪極低密度脂蛋白 VLDL：運輸內(nèi)源性脂肪低密度脂蛋白 LDL：將膽固醇從肝內(nèi)運輸肝外高密度脂蛋白 HDL：將膽固

4、醇從肝外運輸肝內(nèi)中間密度脂蛋白IDL：,,造成動脈粥樣硬化 的主要原因,高血脂癥,血漿膽固醇高于230mg /100ml 甘油三酯高于140mg /100ml,當血脂長期升高后，血脂及其分解產(chǎn)物將沉積于血管上，并伴有纖維組織的生成，使血管通道變窄，彈性減少，最后可導致血管堵塞。,,調(diào)血脂藥（抗動脈粥樣硬化藥）,降低血中膽固醇和甘油三酯；緩解動脈粥樣硬化癥狀的藥物,按作用不同分類,Antiatherosclerotic drug

5、s,影響脂蛋白的產(chǎn)生，降低體內(nèi)甘油三酯的含量,煙酸類、不飽和脂肪酸類,影響血管內(nèi)脂蛋白的代謝，調(diào)節(jié)血液脂蛋白的比例,苯氧乙酸酯類,影響體內(nèi)膽固醇的生物合成（羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑）,他汀類,影響循環(huán)中的脂蛋白的轉移,消膽胺類,,一、煙酸類,煙酸酯,前藥,,水解,煙酸,降低血漿中的膽固醇、甘油三酯,優(yōu)點,減少煙酸的刺激性,代表藥,煙酸肌醇酯煙酸戊四醇酯,,阿昔莫司,降脂活性優(yōu)于煙酸，并且可以升高HDL，但是其降低膽固醇和甘油三酯的

6、作用和煙酸類似,無煙酸樣副作用，耐受性好,依托貝特,氯煙貝特,煙酸類與苯氧丁酸類結合,藥效與苯氧乙酸類藥物氯貝丁酯相同，但是生物利用度和藥動學參數(shù)卻有差別,,二、苯氧乙酸類,起因,體內(nèi)膽固醇的合成以乙酸為原料,,合成了大量的乙酸衍生物,阻斷膽固醇的合成,,苯氧乙酸類藥物,發(fā)現(xiàn),氯貝丁酯,苯基增加，活性增強,非諾貝特、芐氯貝特,吉非羅齊利貝特鹵芬酯普羅布考,效果更好,,,,氯貝丁酯Clofibrate,Chemical Struc

7、ture,Chemical Name,2-甲基-2- （4-氯苯氧基）丙酸乙酯,通過抑制肝臟脂蛋白的釋放和膽固醇合成，改變肝臟甘油三酯合成，加強脂蛋白酯酶的作用，以及增加循環(huán)中甘油三酯的清除，來達到降血脂的目的。,,理化性質,,理化性質,氨解,比水解更易進行,體 內(nèi) 代 謝,在體內(nèi)迅速水解為活性代謝物氯貝酸，在肝中與葡萄糖醛酸結合生成氧?；咸烟侨┧釓秃衔铮ㄑ獫{蛋白結合率達95％），并隨尿液排出，而在排出前復合物有可能被水解導致氯

8、貝酸的重吸收。,,三、羥甲戊二酰輔酶A （HMG－CoA ）還原酶抑制劑,新型降血脂藥,抑制HMG－CoA,阻止內(nèi)源性膽固醇的合成,顯著降低血中膽固醇的水平,,,1976年首次從桔青霉菌的代謝產(chǎn)物中分離出具有抑制HMG-CoA還原酶活性的美伐他汀,前藥,洛伐他汀,普伐他汀,后又相繼分離出,,結構改造,辛伐他汀,,,β-羥基酸,前藥,前藥,1993年推出了第一個全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀,無氫化的萘環(huán),,β-羥基酸,阿托伐

9、他汀,無氫化的萘環(huán),,β-羥基酸,,氧化反應,生成二酮吡喃衍生物,,水解,洛伐他汀Lovastatin,1,2,3,4,5,6,7,8,8α,1,2,3,4,5,6,化學名,1S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*,4S*),8aβ] -2-甲基丁酸-1,2,3,7,8,8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-2-吡喃基)乙基]-l-萘酚酯,體 內(nèi) 代 謝,本品為一無活性的內(nèi)酯，口服后被水解

10、成相應的β-羥基酸而具有藥理作用。本品口服后在胃腸吸收，與食物同服可增加吸收，肝臟首過效應顯著。洛伐他汀在肝臟代謝，可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物。,心絞痛（angina pectoris）是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時缺血與缺氧所引起的臨床綜合征。其特點為陣發(fā)性的前胸壓榨性疼痛感覺，可伴有其他癥狀，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)與左上肢，常發(fā)生于勞動或情緒激動時，持續(xù)數(shù)分鐘，休息或用硝酸酯制劑后消失。本病多見于男性，多數(shù)病人在

11、40歲以上，勞累、情緒激動、飽食、受寒、陰雨天氣、急性循環(huán)衰竭等為常見的誘因。,導入新課,,第二節(jié) 抗心絞痛藥antianginal drugs,心肌對氧的需求增加冠狀動脈痙攣造成的供血不足,心肌缺血,心絞痛,冠心病的臨床癥狀之一,,,抗心絞痛藥,,降低,臨床使用的抗心絞痛藥有：,NO供體藥物、鈣通道阻滯劑和β-腎上腺素受體阻滯劑等,,我國流行病學調(diào)查資料表明，大量吸煙比不吸煙者的冠心病發(fā)病率高2 6倍以上，心絞痛發(fā)生率高3 6倍

12、以上。美國、英國、加拿大和瑞典，對1200萬人的觀察結果表明，男性中吸煙者的總死亡率、心血管病的發(fā)病率和死亡率比不吸煙者增加1.6倍，吸煙者致死性和非致死性心肌梗塞的相對危險性較不吸煙者高2.3倍。吸煙在許多工業(yè)化國家被認為是導致冠心病的主要危險因素，這是因為煙草燃燒時釋放的煙霧中含有3800多種已知的化學物質，其中包括一氧化碳、尼古丁等生物堿、胺類、腈類、醇類、酚類、烷類、醛類、重金屬元素等，它們有多種生物學作用，對人體造成多種危害。

13、與冠心病有關的化學物質有10余種，能激惹和加重冠心病發(fā)病的主要成分是尼古丁和一氧化碳。,德育滲透,一、NO供體藥物,NO是20世紀80年代中期發(fā)現(xiàn)的一種執(zhí)行信使任務的神經(jīng)遞質。現(xiàn)已證明，NO是血管內(nèi)皮舒張因子，可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，最終導致血管平滑肌松弛，血管擴張，心肌耗氧量降低，并選擇性擴張冠狀動脈輸送血管，增加缺血區(qū)血流量，緩解心絞痛癥狀。,NO供體藥物,與細胞中的巰基,,不穩(wěn)定的S-亞硝基硫中間體,很快分解出不穩(wěn)定并有一定脂溶性的

14、NO分子,導致松弛血管平滑肌，使血管擴張,,,,硝酸酯及亞硝酸酯類藥物,嗎多明,硝普鈉,NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療,,硝酸酯及亞硝酸酯類,最早用于臨床,1867年亞硝酸異戊酯用于臨床,缺點,作用時間短副作用大現(xiàn)已少用,硝酸甘油丁四硝酯戊四硝酯硝酸異山梨酯,擴張靜脈血管，降低心肌耗氧量緩解癥狀。適用于各種心絞痛,,,硝酸甘油nitroglycerin,化學名稱,1，2，3－丙三醇三硝酸酯,特點,吸收快

15、起效快主要用于治療心絞痛,預防和治療心絞痛急性發(fā)作的首選藥物,,穩(wěn)定性差,1.易揮發(fā)2.易吸潮3.預熱或撞擊下易爆炸,∴一般制成10％乙醇溶液,,水解,中性或弱酸性條件下相對穩(wěn)定；堿性條件下迅速水解,避光、密封、冷暗處保存,,本品為速效、短效硝酸鹽類抗心絞痛藥，舌下含服后，易自口腔黏膜快速吸收，給藥后1～2分鐘起效，作用持續(xù)30分鐘，生物利用度可達80％。本品在體內(nèi)逐步代謝，分別生成1,2-甘油二硝酸酯，1,3-甘油二硝酸酯，甘油

16、單硝酸酯和甘油，它們均可經(jīng)尿和膽汁排出體外。,,硝酸異山梨酯Isosorbide dinitrate,緩解預防心絞痛,化學名稱,1，4∶3，6－二脫水－D－山梨醇二硝酸酯,注意,強熱或撞擊爆炸,1,2,3,4,5,6,,理化性質,,理 化 性 質,硝酸酯的結構易水解,新知識、新技術、新信息,速效救心丸系由川芎及冰片等組成的中藥滴丸。川芎為主要成份，具有擴張血管、增加冠狀動脈血流量。藥理研究表明，本藥具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)，降低

17、外周血管阻力，減輕心臟負荷，減輕心肌耗氧、改善心肌缺血作用，故對各型心絞痛具有一定的療效?！彼傩Ь刃摹睉撜f是一帶有廣告色彩的商品名，而實質起治療作用的是川芎等。因此，對嚴重的心絞痛應該配合抗心絞痛藥物，尤其對冠心病發(fā)展到急性心肌梗死時不能一味靠速效救心丸”救心”，應該盡快去醫(yī)院采取相應的急救措施如靜脈或冠脈溶栓，尚能達到真正的救心目的。,二、鈣通道拮抗劑Calcium antagonists,血鈣濃度↗ ，心肌收縮力↗,血鉀濃度↗

18、，心肌興奮性、自律性、傳導性、收縮性都下降，∴收縮力減弱，心動過緩和傳導阻滯，嚴重時心搏可停止。,,又稱鈣通道阻滯劑，具有在通道水平上選擇性地阻滯鈣離子進入細胞內(nèi)的作用，從而抑制心肌的收縮，減慢心律，降低氧耗量；同時擴張血管，使外周血管阻力降低，減慢心臟負荷。,適用于各種心絞痛,按結構分類,二氫吡啶類芳烷基胺類苯并硫氮 類二苯哌嗪類,,1.二氫吡啶類,代表藥物,硝苯地平尼莫地平尼群地平尼卡地平,特異性高、作用強,,硝苯

19、地平nifedipine,預防治療心絞痛,也可治療高血壓,化學名,2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸二甲酯,黃色結晶性粉末,,穩(wěn)定性,遇光極不穩(wěn)定，發(fā)生歧化反應,對人體有害,還原,氧化,2.芳烷胺類,鹽酸維拉帕米,α-[3-[[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽,化學名,★,右旋體活性極大超過左旋體,理 化 性 質,1.在229nm、278

20、nm波長處有最大吸收。2.穩(wěn)定性：在酸堿、光照、加熱條件下均穩(wěn)定。3.叔胺：,4.氯化物性質,3.苯并硫氮 類,鹽酸地爾硫,化學名,順-(＋)-5-[(2-二甲氨基)乙基] -2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜 -4-(5H)-酮鹽酸鹽,★,★,2S、3S異構體活性最大,理 化 性 質,1.叔氨,,硫氰酸銨,硝酸鈷溶液,,chl,Chl層顯藍色,2.在236nm的波長處有最大吸收,3

21、.有機S反應,4.氯化物反應,4.二苯哌嗪類,桂利嗪,三、β－受體阻滯劑,特點,阻止內(nèi)源性兒茶酚胺類物質與受體結合，減慢心率，減弱心肌收縮力；降低外周血管阻力，從而減少心肌耗氧量。緩解心絞痛；抗心律失常；抗高血壓,,第三節(jié) 抗心律失常藥Antiarrhythmic drugs,教學目標,1、說出抗心律失常藥按作用原理的分類。2、寫出典型藥物的結構式、化學名稱、理化性質、藥理作用。3、試說出我們已學過的具有抗心律失常作用的兩種

22、藥。,,心律失常心動過速型（心率>100次/min）:本節(jié)討論藥物心動過緩型（心率<60次/min）： 阿托品、異丙基腎上腺素糾正上述兩種心律失常的藥叫抗心律失常藥。,,分 類,Ι類：鈉通道阻滯劑,Ⅱ類：β－受體阻滯劑Ⅲ類：鉀通道阻斷藥 Ⅳ類：鈣通道阻滯劑,ⅠaⅠbⅠc,,一、離子通道阻滯劑,離子通道是一類跨膜蛋白質，鑲嵌在細胞膜中，與細胞膜上的微小孔隙相連接，可以有選擇性地允許一些小分子通過

23、，是離子進出細胞的通路。,心肌電位圖,Na+進入,Ca2+進入,K+釋出,K+泄出,,1.鈉通道阻滯劑Sodium channels antigonists,又稱膜穩(wěn)定劑，快通道阻滯劑。,作用機制,抑制Na+內(nèi)流，抑制心臟細胞動作電位振幅及超射幅度，而使其傳導速度減慢，延長有效不應期。,,,IA類藥物,IA類藥物可以適度阻滯Na+通道，減少除極時的Na+內(nèi)流，降低動作電位振福，減慢傳導速度；降低自律性；間接抑制K+外流。,最早用于臨床

24、,奎尼丁,廣譜抗心律失常藥,研究局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的化學穩(wěn)定性時，應用生物電子等排原理將酯結構改為酰胺而制得的普魯卡因胺局麻作用弱，但是性質穩(wěn)定，不易水解，而且有較好的抗心律失常作用 。,,鹽酸普魯卡因胺Procainamide hydrochloride,N-[2-(二乙胺)乙基] - 4-氨基苯甲酰胺鹽酸鹽4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamide monohydrochloride

25、,化學名,理化性質,1.酰胺水解,2.芳伯氨,3.,4.氯化物,異羥肟酸鐵,紫紅色,,IB類藥物,IB類藥物可以輕度阻滯Na+通道，略減慢傳導速度；也可抑制動作電位4相Na+內(nèi)流而降低自律性；抑制K+外流。,,鹽酸美西律Meixletine hydrochloride,1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽,化學名,理化性質,1.伯氨,,碘試液,,棕紅色,2.氯化物,IC類藥物,IC類藥物具有強大的鈉通道抑制能力，對心肌的自律性

26、和傳導性有強抑制作用，能夠明顯延長有效不應期，對沖動形成、傳導異常和早搏也有作用，但該類藥物也具有強的致心律失常作用和對心肌收縮的抑制，甚至導致罕見的室性心動過速或纖維性顫動?！喑Ｔ谄渌幬餆o效時使用,,鹽酸普羅帕酮Propafenone hydrochloride,3-苯基-1-[2-[3-（丙氨基）-2-羥基丙氧基]苯基]-1-丙酮鹽酸鹽 1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy] phen

27、yl]-3-phenyl-1-propanone,化學名,,理化性質,1.,2.氯化物,2.K通道阻滯劑,又稱延長動作電位時程藥或復極化抑制藥，通過對各種鉀外流通道的抑制作用而選擇性地延長動作電位時程（APD），主要是延長心房肌、心室肌和浦肯野纖維細胞的APD和有效不應期（ERP），對傳導速度影響較小，可用于心律失常的治療,,鹽酸胺碘酮　Amiodarone Hydrochloride,(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨

28、基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽,化學名,,理化性質,1.在242nm處有最大吸收； 223nm處有最小吸收2.羰基,4.氯化物,5.穩(wěn)定性高,3.鈣通道阻滯劑,常用的藥物有,維拉帕米地爾硫芐普地爾,二、β-受體拮抗劑,阻斷β-受體而對心臟發(fā)生影響,阻滯鈉通道,促進鉀通道,縮短復極過程,新知識、新技術、新信息,近幾年隨著藥物化學研究技術的進展，每年問世的新化合藥物超過千種。目前可供臨床使用的β受體阻滯劑已超過40種

29、。根據(jù)β受體阻滯劑的發(fā)展過程分類如下：　　第一代β受體阻滯劑：對β1受體和β2受體呈非選擇性，無擴張血管作用。如普荼洛爾，噻嗎洛爾?！　〉诙率荏w阻滯劑：對β1受體選擇性強，但無擴張血管作用。如美托洛爾,阿替洛爾，比索洛爾，倍他洛爾等?！　〉谌率荏w阻滯劑：是近年發(fā)展的藥物，除β阻滯外，兼有有益的輔助心血管作用（主要是擴張血管作用）。擴張血管作用是第三代β受體阻滯劑的主要特點之一，具有重要臨床意義。如拉貝洛爾，塞利洛爾，布新洛

30、爾，及必洛爾等，其中塞利洛爾是第三代β受體阻滯劑的典型代表。,,導入新課,目前認為，病人心臟驟停的發(fā)生是由于在動脈粥樣硬化的基礎上，發(fā)生冠狀動脈痙攣或微循環(huán)栓塞，導致心肌急性缺血，造成局部電生理紊亂，引起暫時的嚴重心律失常（特別是心室顫動）所致。有些病人可能就要發(fā)生心肌梗塞，但梗塞尚未形成，病人已經(jīng)猝死。這種情況是可以逆轉的，及時的心臟復蘇搶救措施可能挽救病人的生命。但有一些急性心肌梗塞并發(fā)心臟破裂的病人，心肌梗塞的癥狀極不明顯，因心臟

31、破裂而迅速死亡，其臨床表現(xiàn)也類似猝死?！?　 由于猝死可以隨時隨地發(fā)生，因此，普及心臟復蘇搶救知識，使基層醫(yī)務人員和群眾都能掌握這一搶救措施，一旦發(fā)現(xiàn)立即就地搶救，這對挽救本型病人的生命有重要意義。對冠心病病人及時地進行治療，特別是及時發(fā)現(xiàn)有可能演變?yōu)樾呐K驟停的心律失常，如用動態(tài)心電圖連續(xù)監(jiān)測來發(fā)現(xiàn)有發(fā)展為心室顫動可能的室性過早搏動，或通過臨床心臟電生理檢查發(fā)現(xiàn)可能導致嚴重室性心律失常的心室晚電位，并及時用抗室性心律失常藥或應用埋藏式

32、心臟復律除顫器，對預防猝死的發(fā)生會有幫助。,第四節(jié) 抗高血壓藥 (Antihypertensive Agents),高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標準。,高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險因素，與冠心病和糖尿病關系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。

33、常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命。,按作用機理分類為：,作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物,血管平滑肌擴張藥,鈣離子通道拮抗劑,利尿藥,,,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復雜、高效

34、調(diào)節(jié)血流量、電解質平衡以及動脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個系統(tǒng)的兩個主要部分是腎素和血管緊張素轉移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原轉化為血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉化為能促進醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強的肽類血管收縮劑并能促進去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激

35、活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達促進血管平滑肌生長和心臟結構重構，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。,一、影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物,,RAS系統(tǒng)對血壓的調(diào)節(jié),無活性,AngⅡ是已知最強的升壓活性物質，具有強烈的收縮外周小動脈的作用，還有促進腎上腺皮質激素合成和分泌醛固酮，引發(fā)進一步重吸收鈉離子和水，增加了血容量，導致血壓上升,緩激肽具有擴張血管、利尿、降低血壓的作用,血管緊張素轉化酶抑制劑,,Ang

36、受體拮抗劑,,1.血管緊張素轉化酶抑制劑ACEI,一線降高血壓藥,阻止AngⅡ的生成,減少緩激肽的水解,ACEl的分類,含有巰基的ACEI,含羧基的ACEI,含磷酸基或磷酸酯基的ACEI,含有巰基的ACEI,1971年從一種巴西毒蛇的毒液分離純化出替普羅肽,降低繼發(fā)性高血壓患者的血壓，在治療心臟衰竭方面也具有良好的效果,口服活性差,,結構改造,琥珀酰-L-脯氨酸,對ACE的抑制作用很弱,巰基丙酸來取代琥珀酸,,3-巰基-丙?；?L-脯氨

37、酸,作用比琥珀酰-L-脯氨酸強100倍,2-位引入甲基，結構與肽更為相似，活性進一步提高,,卡托普利,與鋅離子親和力更大,含鋅酶,,卡托普利Captopril,1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸,★,★,化學名,脯氨酸,,1.兩種晶形（IR）一種為不穩(wěn)定的，熔點較低，mp.87~88℃，另一種為穩(wěn)定型，熔點較高，mp.105.2~105.9℃。2.兩個手性中心為S，S構型3.酸性，其羧酸的pKa13

38、.7，其巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。,理化性質,,理化性質,∴應加入抗氧劑或螯合劑,4.酰胺水解,5.巰基,碘試液,,褪色,,亞硝酸鈉和稀硫酸,紅色,,卡托普利的作用特點：具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。使用后無反射性心率加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現(xiàn)象。,本品是第一個口服有效的含有巰基的ACEI，巰基是與鋅離子的結合部位，如果將巰基置換為OH則

39、無活性，但是巰基的存在也會導致皮疹、味覺消失和血細胞缺乏等副作用,含羧基的ACEI,羧基配位能力較弱，故分子中一般有兩個以上的結合位置,羧基的配位能力不及巰基，但是可以克服巰基所帶來的皮疹、味覺消失、血細胞缺乏以及蛋白尿等副作用,作用強度取決于其與鋅離子結合的強度以及在酶上結合位置的數(shù)目,臨床用藥有伊那普利、賴諾普利、螺普利、雷米普利、西拉普利、群多普利、咪達普利,含磷酸基或磷酸酯基的ACEI,磷酸基與鋅離子結合,臨床用藥有福辛普利和福

40、辛普利拉,2. AngⅡ受體拮抗劑,氯 沙 坦,化學名,2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇,酸性,,二、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,作用于交感神經(jīng)末梢的藥物（影響腎上腺素能神經(jīng)遞質的藥物）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物腎上腺素受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷藥,此類藥物多具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強度的降壓作用,主要包括,,1.影響腎上腺素能神經(jīng)遞質的藥物,使

41、血管壁、心臟及外周神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)去甲腎上腺素大量釋放，并阻止交感介質進入囊泡，使去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、及5-羥色胺這些神經(jīng)遞質不能被重新吸收、儲存和再利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導致神經(jīng)遞質在神經(jīng)末梢的儲存量大大降低，當交感神經(jīng)沖動到達時，沒有足夠的遞質釋放以產(chǎn)生效應，導致血管擴張，血壓下降,利 血 平,化學名,11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β,20α-育亨烷-16β-甲酸甲酯,

42、弱堿性,酯基水解生成利血平酸，保留活性,,1.在光和熱的影響下，利血平的3β-H能發(fā)生差向異構化，生成無效的3-異利血平(3-Isoreserpine)。,理化性質,,理化性質,注意,遮光密閉保存,,理化性質,,吲哚的顯色反應,鉬酸鈉的硫酸溶液即顯黃色，后轉為藍色,加新制的香草醛試液，顯玫瑰紅色,加對二甲氨基苯甲醛、冰醋酸與硫酸，混勻，即顯綠色；再加冰醋酸，轉變?yōu)榧t色,2.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,多具有高度脂溶性，能夠通過血腦屏障，產(chǎn)

43、生中等強度的降壓作用,鹽酸可樂定,化學名,2-[(2,6-二氯苯基) 亞氨基] 咪唑烷鹽酸鹽,理 化 性 質,1.本品的水溶液，在堿性條件與亞硝基鐵氰化鈉溶液溶液反應呈紫色，放置后顏色更深,2.氯化物,3.生物堿沉淀劑,早期認為可樂定屬于腎上腺素神經(jīng)α2受體激動劑，其作用機制是延髓和下丘腦區(qū)、視前區(qū)α2受體被激活后，激活了抑制性的腎上腺素神經(jīng)元，減少外周神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放而產(chǎn)生降壓作用。后發(fā)現(xiàn)可樂定還可以同時激活位于延髓腹

44、外側網(wǎng)狀結構的Ⅰ1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低，從而導致血壓下降，這一發(fā)現(xiàn)導致了新一代中樞性抗高血壓藥物Ⅰ1-咪唑啉受體激動劑的開發(fā),對α2受體的親和力較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時，幾乎沒有鹽酸可樂定等α2受體激動劑所產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜、心動過緩和精神抑郁等副作用,代表藥物：莫索尼定和利美尼定,,3.腎上腺素受體拮抗劑,α受體拮抗劑,β受體拮抗劑,能抵消兒茶酚胺的收縮血管作用，從而降低血壓,可競爭性地與β受體結合，產(chǎn)生對心臟的抑制作用

45、，從而使心率減慢、血壓降低、心肌收縮力和心肌耗氧量減低,選擇性不高的α受體拮抗劑如妥拉唑啉、酚妥拉明、酚芐明,α1受體拮抗劑如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪,普萘洛爾、阿替洛爾,4.神經(jīng)節(jié)阻斷藥,在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用,無選擇性，副作用多，故現(xiàn)已少用,三、血管擴張藥物,直接作用于小動脈的藥物,肼屈嗪,歷史上第一個有效口服降壓藥,引入肼基,,雙肼屈嗪,降壓

46、作用較緩慢、持久，適用于腎功能不全型高血壓,,得到對心臟的刺激作用小，降壓時間長,布屈嗪,與甲基丙烯甲酮成腙,四、作用于離子通道的藥物,1.鉀通道開放劑,2.鈣通道阻滯劑,作用于ATP敏感的鉀通道使細胞膜發(fā)生趨極化，降低細胞內(nèi)的鈣離子濃度，而導致血管擴張、血壓下降,對血管平滑肌有直接舒張作用，降壓活性比鈣通道阻滯劑強,,,德育思想滲透,學習、生活中、工作中應保持一個良好的心態(tài)，比如奧運會的冠軍，如沒有良好的心理素質，就不能取勝，而一些高

47、血壓患者更應避免情緒高漲、精神緊張，也就是更要有一個良好的心態(tài)來對待生活。,第五節(jié) 抗心力衰竭藥,心力衰竭是指心臟在靜脈回流適當?shù)那闆r下，不能維持足夠排血量來滿足全身組織代謝的需要，以致于組織血流減少，是心臟泵血功能不全的一種綜合征。,抗心力衰竭藥減輕心臟負荷，提高和改善心臟功能。,主要有：,強心苷類,非苷類強心藥,血管擴張劑,利尿劑,β-受體激動劑,一、強心苷類,強心苷是一類存在于洋地黃、黃花夾竹桃、萬年青等植物或動物體內(nèi)的糖苷類化

48、合物,通過抑制膜結合的Na+，K+-ATP酶，從而增加心肌細胞內(nèi)Ca2+含量，心肌收縮力加強，產(chǎn)生正性肌力作用。,主要品種有洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及鈴蘭毒苷等,同時也是一種有毒物質，有效劑量與安全劑量接近,二、非苷類強心藥,磷酸二酯酶抑制劑,鈣敏化劑,β-受體激動劑,主要有,1.磷酸二酯酶抑制劑,通過抑制磷酸二酯酶，增加胞內(nèi)cAMP的量，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促Ca2+內(nèi)流，經(jīng)過一系

49、列生理效應而引起心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達到強心的目的,2.鈣敏化劑,可以在不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下，直接提高心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性，提高心肌收縮力，又稱收縮蛋白Ca2+敏感性增強劑,臨床代表性藥物有匹莫苯,第六節(jié) 利尿藥,通過排鈉利水，降低血容量來調(diào)節(jié)血壓,按照作用機理分為：,滲透性利尿藥,碳酸酐酶抑制劑,Na+-C1-同向轉運抑制劑,Na+-K+-2C1-同向轉運抑制劑,腎小管上皮Na+通道抑制劑

50、,鹽皮質激素受體拮抗劑,一、滲透性利尿藥,又稱脫水藥,作用于近曲小管和亨利氏袢，使用后，能夠自由從腎小球濾過，而不易被腎小管重吸收，在血漿、腎小球濾液和腎小管腔液中形成高滲透壓，阻止腎小管對水的再吸收而達到利尿作用,藥物的作用完全決定于藥物分子本身所發(fā)揮的滲透壓作用,多為低分子量物質，且本身多無藥理活性,甘露醇,甘油,山梨醇,靜脈滴注給藥后，增加尿量，同時使Na+、K+、C1-的排出增加,具有滲透性利尿和脫水作用，口服后升高血漿滲透壓，

51、可以用于腦水腫時降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓，不產(chǎn)生反跳,注射給藥，可使血漿滲透壓升高，使腦組織脫水，降低顱內(nèi)壓,二、碳酸酐酶抑制劑,碳酸酐酶（CA）是一種鋅金屬酶，具有將體內(nèi)CO2和H2O催化生成碳酸的作用，碳酸可解離為H+及HCO3-，而H+在腎小管腔中可與Na+交換，使Na+被吸收,碳酸酐酶被抑制時，可使H2CO3形成減少，造成腎小管內(nèi)可與Na+交換的H+減少，管腔中Na+、HCO3-重吸收減少，結果使Na+排出量增加而產(chǎn)生利尿作用,弱效利

52、尿藥,乙 酰 唑 胺,化學名,N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺,,與金屬離子成鹽，并呈弱酸性,硫酸銅試液,硝酸汞試劑,,,,,藍綠色,白色,三、Na+-C1-同向轉運抑制劑,減少Na+和C1-的重吸收，增加尿中排出的電解質的量，起到利尿作用,中效利尿藥,分子中多含有噻嗪核，∴又被稱為噻嗪類利尿藥,非噻嗪類的有：吲達帕胺、美托拉宗和氯噻酮等,磺酰胺類利尿藥,在磺酰胺基的間位引入第二個磺酰胺基后，再進行結構修飾

53、,,氯噻嗪,利尿作用強，可以口服，耐受性好,氫化雙鍵,,氫氯噻嗪,其強度較氯噻嗪強10倍以上,氫 氯 噻 嗪,化學名,6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物,,呈弱酸性,,呈弱酸性,四、Na+-K+-2C1-同向轉運抑制劑,作用于腎髓襻上升支的粗段，抑制Na+-K+-2C1-同向轉運，影響尿的稀釋和濃縮功能，利尿作用強大而且迅速，所以又被稱為髓襻利尿藥或高效能利尿藥。此類藥物能增加腎血流量，對水

54、電解質平衡有較大的影響。,典型藥物有呋塞米、依他尼酸和依托唑啉等,呋 塞 米,化學名,2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺?；?-4-氯-苯甲酸,,,酸性,強效利尿藥,水、電解質丟失明顯等原因，故不宜常規(guī)使用,理 化 性 質,硫酸銅試液,1.供試品,,,綠色,2.供試品,對二甲氨基苯甲醛試液,,綠色,漸變深紅色,依 他 尼 酸,[2,3-二氯-4-(2-亞甲基丁酰基) -苯氧基]乙酸,化學名,利尿作用強而迅速，但是維持時間較短

55、,久用會引起耳聾,1.可使溴水、高錳酸鉀褪色,,理 化 性 質,2. α,β-不飽和酮,,變色酸,深紫色,HCHO專屬性強的方法,3.與無水碳酸鈉混合熾灼后，濾液顯氯化物的鑒別反應,五、腎小管上皮Na+通道抑制劑,又稱為保鉀利尿藥,可以減少Na+、C1-的重吸收。由于Na+的重吸收減少，降低遠曲小管和集合管腔驅動K+分泌的負電位，導致K+的分泌減少。,代表藥物有氨苯蝶啶和阿米洛利,氨 苯 蝶 啶,2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶,化學名

56、,1,2,3,4,5,6,7,8,淡黃色結晶性粉末,1.弱堿性,理 化 性 質,2.,供試品,,藍綠色熒光,酸性,,加氨試液,藍紫色熒光,熒光消失,,加氫氧化鈉,,用水稀釋,熒光加強,六、鹽皮質激素受體拮抗劑,醛固酮是一種鹽皮質激素，可增強腎小管對Na+或C1-的重吸收，具有鈉潴留作用,鹽皮質激素受體拮抗劑可以競爭性抑制醛固酮和受體的結合，而發(fā)揮保鉀利尿作用,保鉀利尿藥,螺 內(nèi) 酯,化學名,17β-羥基-3-氧代-7α-(乙酰硫基)-1