海洛因與急性腎損傷

1、讀書筆記 海洛因與急性腎損傷,2012.12.29,,,許多常用藥物均可引起RM（橫紋肌溶解綜合癥rhabdomyolysis syndrome），常見藥物有26 種，按發(fā)生例數(shù)排序前4 位的藥物有:調(diào)節(jié)血脂藥排在首位，其中他汀類調(diào)節(jié)血脂藥為主；其次是乙醇、有機磷農(nóng)藥、阿片類藥其中海洛因。他汀類藥引發(fā)RM 多集中于用藥1 ～ 2 個月內(nèi)；發(fā)生于用藥后3 ～ 10 年出現(xiàn)RM 的較之少，且全部為長期吸食或靜脈注射海洛因所

2、致。吸毒已經(jīng)成為威脅人類健康的最嚴峻問題之一，吸毒者不但引起軀體依賴和精神依賴，還可造成多種類型的腎損害。,海洛因導致ARF 在臨床上既表現(xiàn)輕重不一,值得注意的是50 %的患者早期無肌肉損傷癥狀,少數(shù)患者病情發(fā)展迅猛,往往在短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿、昏迷和急性腎功能衰竭而死亡,病死率達32 %。臨床上海洛因依賴患者可出現(xiàn)非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、急性腎衰竭、肝功能損害、貧血、筋膜間隙綜合癥等表現(xiàn)。 原因分析 ?。?）海洛因作為

3、內(nèi)源性毒物對肌肉的毒性作用,或較長時間的昏迷后自身壓迫血液循環(huán)障礙,導致肌肉急性損傷并溶解,產(chǎn)生肌紅蛋白尿,形成管型堵塞腎小管,加之肌紅蛋白本身的腎毒性作用,引發(fā)ARF。肌紅蛋白及其衍生物, 如ferri2hemoglobin 釋放入血, 進一步可引發(fā)急性腎小管壞死。 （2）海洛因作為外源性腎毒素直接損害腎小管,引起腎小管壞死。 （3）吸

4、毒者吸毒過量,造成低氧血癥引起肌肉壞死。此時,肌紅蛋白及其衍生物ferri2hemoglobin 釋放入血,引發(fā)急性腎小管壞死。 （4）海洛因成癮者并發(fā)腎損害有可能為細菌的抗原成分刺激機體產(chǎn)生抗體,形成免疫復合物沉積于腎臟,可引起彌漫增生性腎小球腎炎或新月體形成。 （5）患者靜脈注射不符合無菌原則,污染所致的局部及全身感染可能加重腎損害。

5、海洛因致急性腎衰竭其與橫紋肌溶解有關,NRML 易并發(fā)MODS。大多數(shù)患者表現(xiàn)為靜脈注射海洛因后出現(xiàn)昏睡或昏迷,繼而出現(xiàn)非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥,導致ARF。輕癥患者,僅表現(xiàn)為肢體的輕度不適,尿量減少,肌酶譜的輕度升高。重癥患者,表現(xiàn)為肢體的明顯腫脹和疼痛,少尿或無尿,伴有嚴重肝臟和血液系統(tǒng)損害,肺部感染,甚至出現(xiàn)筋膜間隙綜合征等。,橫紋肌溶解癥是海洛因致ARF 時的主要臨床表現(xiàn)。橫紋肌組織的超微結構損害與海洛因依賴時間有一定關系。通常認為

6、海洛因致橫紋肌溶解癥典型的臨床表現(xiàn)是長期濫用海洛因者在停用海洛因的1～3 d 內(nèi),出現(xiàn)流涎、出汗、視力模糊等植物神經(jīng)紊亂癥狀,同時伴極度無力和全身肌肉疼痛,嚴重者可伴肌組織觸痛、腫脹和行走困難。上述癥狀可在2～6 周自行緩解,但少數(shù)病情發(fā)展迅猛,往往迅速出現(xiàn)少尿、無尿、昏迷或ARF 死亡。,,橫紋肌溶解綜合征( Rhabdomyolysis，RM) 指一系列因素影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應的多種遺傳性或獲得性疾病導致的橫紋肌損傷

7、。細胞膜完整性的改變，細胞內(nèi)容物漏出，包括肌紅蛋白( Myoglobin，Mb )、肌酸磷酸激酶(Creatine pphos － phokinases，CPK) 等酶類以及離子和小分子毒性物質，常常伴有威脅生命的代謝紊亂和急性腎衰竭(ARF)。同時,橫紋肌溶解癥可引起機體細胞和免疫系統(tǒng)過度活化,從而產(chǎn)生大量的炎癥介質,既參與了橫紋肌溶解癥的病理過程,又可導致其他臟器的損害。主要表現(xiàn)為肌肉痛、肌無力、少尿、尿色改變、黑色尿、肌肉觸痛

8、和腫脹，并可出現(xiàn)皮膚壓迫性壞死。不及時治療除了可致急性腎功能衰竭、代謝及電解質紊亂、血液系統(tǒng)異常和肌間隙綜合征,嚴重時并發(fā)多臟器功能衰竭。致病原因有肌肉創(chuàng)傷( 如劇烈運動、擠壓傷、勞損或癲癇發(fā)作)、血流灌注不足、中暑、電解質紊亂、遺傳酶缺乏、感染、攝入藥物( 毒素) 以及可致體能失衡的各種嚴重疾病。約80% 的RM 是由藥物引起的。,藥物所致RM 的發(fā)生率男女性別差異不大。盡管各個年齡段的人群均可發(fā)生，其中高發(fā)年齡組為20 ～ 50

9、 歲的患者。此范圍人群多為青壯年，大多數(shù)與飲酒、有機磷中毒、吸毒有關，與原發(fā)病的發(fā)生頻率完全吻合?！?0 歲患者，與該年齡段患者大多數(shù)患有高血脂或冠心病合并高血壓、糖尿病、腎功能不全等疾病。提示:多系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全、糖尿病和甲狀腺功能減退癥等疾病為橫紋肌溶解不良反應易感人群。各種給藥途徑均可發(fā)生RM，以口服給藥比其他給藥途徑更易引起。他汀類藥引發(fā)BM 多集中于用藥1 ～ 2 個月內(nèi)，發(fā)生于用藥后3 ～ 10 年出現(xiàn)RM 的幾乎均

10、為長期吸食或靜脈注射海洛因所致。,,肌毒性藥物可增加磷酸酯酶A 活性，引起肌纖維膜黏度改變，肌纖維膜的滲透性增加，細胞內(nèi)容物滲漏進入血液，Na + 進入細胞增多。細胞內(nèi)Na + 濃度升高，Na + － K + － ATP 酶被激活，這個過程需要能量，如果導致ATP耗竭，則可影響細胞轉運。與此同時，細胞內(nèi)Na + 濃度升高，可引起細胞內(nèi)Ca2 + 蓄積，Ca2 + 可激活細胞內(nèi)的神經(jīng)蛋白水解酶，此酶可破壞細胞內(nèi)結構而引起肌細胞進一步損傷。

11、嚴重的低血鉀癥也可導致RL，肌肉細胞內(nèi)的鉀顯著減少則是肌肉痛、肌無力、肌肉觸痛和腫脹壞死的原因。低血鉀影響糖元合成，導致肌肉在持續(xù)收縮過程中的能量生成減少。在正常情況下，肌肉收縮時，鉀離子釋放進入細胞內(nèi)，當K + 濃度達15 mmol·L － 1 時有血管擴張作用并增加肌肉在運動過程中的血流量。而在低血鉀時，收縮的肌肉不釋出鉀，持續(xù)的肌肉收縮可致缺血和肌肉壞死。證明低血鉀降低了肌細胞膜轉運電位而致肌肉損傷。,筋膜間隙綜合征

12、是由于橫紋肌溶解癥所引起的雙下肢肌肉組織的高度腫脹所致。 肝功能損害是海洛因致ARF 時常見的臨床表現(xiàn)。Akmal等報道約29 %的橫紋肌溶解癥伴有肝功能異常,尤其是在伴有ARF 的患者。主要表現(xiàn)為血清膽紅素、谷丙轉氨酶,谷草轉氨酶和乳酸脫氫酶的升高。肝功能異常多可自然恢復,其病因可能是多因素的,通常認為與高熱、低血壓與肌肉釋放的蛋白酶有關。大部分患者存在肝功能損害,但多數(shù)患者并未出現(xiàn)高熱和低血壓,而這些患者均存在橫紋肌溶解癥

13、。 因此,海洛因致ARF 患者的肝功能損害可能主要與肌肉釋放的蛋白酶有關,當然也不能排除海洛因的直接毒性作用。 貧血是海洛因致ARF 時比較多見的臨床表現(xiàn)。導致貧血的機制目前不明,引起貧血的原因可能與橫紋肌溶解癥時肌肉釋放的蛋白酶和ARF 時體內(nèi)部分毒素升高所導致的溶血有關。 海洛因致ARF 的預后較好,多數(shù)患者采用血液透析和血液濾過透析后得到緩解，但是在重癥患者仍有一定的死亡率。,右心感染性心內(nèi)膜炎也是靜

14、脈吸毒者的主要并發(fā)癥之一, 其主要致病菌為金黃色葡萄球菌、鏈球菌、革蘭陰性桿菌和真菌等。有學者報道, 在靜脈注射毒品引起的細菌性心內(nèi)膜炎中, 78%的患者有腎損害的臨床癥狀, 腎功能不全是其常見表現(xiàn)。 海洛因成癮者R IE 并發(fā)腎損害的主要機制為細菌的抗原成分刺激機體產(chǎn)生抗體, 形成免疫復合物沉積于腎臟,可引起彌漫增生性腎小球腎炎或新月體形成。動物實驗還證實, 海洛因復合物可引起腎間質損害,吸食海洛因可以導致多種類型的腎病，其

15、中主要以局灶節(jié)段性硬化為主要病理改變的腎小球腎炎， 通常稱為海洛因腎?。╤eroin-associatednephropathy, HAN）。 表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿或腎病綜合征，多數(shù)患者有不同程度的腎功能減退，常在發(fā)現(xiàn)蛋白尿后6-48 個月進展到終末期腎病，具有進展快的特點。能否得到早期診斷非常重要，可以降低海洛因依賴轉化為更嚴重的終末期腎病的危險性，為患者、家庭及社會減輕負擔。,肌紅蛋白存在于肌肉中, 心肌中其含量特

16、別豐富。 正常情況下, 尿中幾乎不能檢出肌紅蛋白;只有在橫紋肌溶解、大面積肌肉創(chuàng)傷、嚴重感染時,肌紅蛋白才可能在尿中出現(xiàn), 此時肌紅蛋白可以從肌肉中釋放進入血循環(huán), 出現(xiàn)肌紅蛋白血癥。肌紅蛋白通過腎小球過濾膜進入尿中, 腎小管對肌紅蛋白尿具有一定的重吸收作用, 只有血漿內(nèi)肌紅蛋白含量增加較多, 腎小球濾過超過腎小管的重吸收閾值時, 尿中才有肌紅蛋白大量出現(xiàn)。肌紅蛋白在尿中的含量與血中肌紅蛋白含量、腎小球的濾過、腎小管重吸收功

17、能有密切關系。有學者對海洛因依賴所致急性橫紋肌溶解癥死亡者的腎臟進行了研究，發(fā)現(xiàn)腎臟組織的腎小管尤其是近曲小管中有多量蛋白管型和顆粒樣物質形成。海洛因依賴患者戒毒頭3 天血清和尿中肌紅蛋白水平明顯升高, 與正常對照組比較有顯著性差異( P 0. 05) 。血液、尿液肌紅蛋白水平與癥狀嚴重程度無明顯相關，但與癥狀出現(xiàn)及消退的時間一致。,近年來有文獻表明，尿微量蛋白和尿酶的檢測成為診斷腎臟早期損害的靈敏指標。有文獻報道，對尿蛋白定

18、性陰性的海洛因依賴患者均進行尿mALB（微量白蛋白）、NAG、RBP（視黃醇結合蛋白） 及尿TRF 的測定，結果表明，所有這些指標的檢測結果均高于對照組，且與對照組比較差異顯著(P<0.01)。長期濫用海洛因（和其中的摻雜物）可引起代謝紊亂及血流動力學改變，引起微血管病變。海洛因導致微血管病變可使腎小球基底膜硬化、增厚，基底膜負電荷下降，導致腎小球濾過膜通透性增加，使尿中mALB、TRF 小分子量蛋白含量增加。尿mALB 的陽

19、性率較尿TRF 陽性率高，但均不及尿NAG 與尿RBP 檢測的陽性率。海洛因依賴早期腎損害檢測指標尿NAG、RBP、mALB 及TRF 單項檢測中，與健康對照組比較差異均顯著，但以尿NAG 檢測的陽性率最高。兩項指標聯(lián)合檢測均比單項檢測提高了陽性率，因此，在海洛因依賴早期腎臟損害診斷指標中，以尿NAG 酶聯(lián)合尿RBP 兩項檢測陽性率最高。因此，在戒毒治療中對海洛因依賴者進行尿NAG 酶聯(lián)合尿RBP 檢測有一定的必要。,N-乙酰-β-

20、D- 氨基葡萄糖苷酶為高分子量糖蛋白（分子量14 萬），不能通過正常的腎小球濾過膜，NAG 在腎近曲小管上皮細胞溶酶體中含量最豐富，是反映腎小管實質細胞特別是腎近曲小管損害的一個靈敏指標。 視黃醇結合蛋白（RBP）是一種低分子量蛋白，其分子量為21 000，正常情況下，RBP 排量甚微（100μg/d），幾乎全部被腎近曲小管重吸收而分解，故RBP 排量增加可作為腎近曲小管損傷的標志物。本實驗中，尿蛋白定性陰性的海洛因依賴患者，

21、尿中NAG 的含量為（10.18±10.01）U/mmoL，陽性率為78%，較正常對照組增高，且差異有顯著性意義（P<0.01）。,血清SCr 及Urea 均為反映腎臟儲備及代償功能的指標，但在腎臟功能損害早期，其不能靈敏反映腎功能的變化，且受到性別、年齡、操作等方面的影響， 導致部分早期腎損害患者漏診。胱抑素C(CysC)是一個相對分子量比較小的蛋白，能在所有有核細胞表達，其在體內(nèi)的代謝特點為：有穩(wěn)定的生成速度及循環(huán)

22、水平，不受其病理狀態(tài)的影響；能自由通過腎小球濾過，不被腎小管重吸收和分泌。由于腎臟是清除循環(huán)中Cys C 的唯一器官，(故血清Cys C 濃度主要由腎小球濾過率(GFR)決定，即血清Cys C 可準確反映GFR 變化，且不受炎癥、膽紅素、溶血、甘油三酯等影響，并與性別、年齡、肌肉量無關。在海洛因依賴者腎臟輕微損傷中， 血清Cys C 的濃度比SCr、Urea 濃度更能反映腎臟早期損害是早期診斷腎臟受損的敏感指標。,RM 的早期治療主要

23、在于預防急性腎衰竭的發(fā)生，強調(diào)補液，對患者進行“水化”，增加腎小球灌注壓，堿化尿液等，如已經(jīng)發(fā)生了腎衰竭則需盡快給與腎臟替代治療，以維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。持續(xù)床邊血液濾過( CVVHF) 強大的對流清除作用，可以有效的清除大量炎癥介質，在抑制和減緩患者炎癥狀態(tài)的進一步發(fā)展方面有著極其重要的作用。CBP 治療具有緩慢連續(xù)性超濾脫水,等滲性對流轉運溶質的特點,同時能夠清除大量的炎癥間質和肌紅蛋白,改善內(nèi)皮功能,調(diào)節(jié)細胞免疫功能。堿

24、化尿液防止肌蛋白分解活性鐵,對腎小管產(chǎn)生毒性而加重ARF。,注意觀察患者的尿量、尿色變化,準確記錄24h 尿量,嚴格控制輸液量及輸液速度,防止容量過多,導致心衰的發(fā)生。避免使用含鉀、乳酸鹽成分的液體及食物,不喝酸性飲料,鼓勵病人進食高熱量、高維生素及富含蛋白質、維生素D、鈣質食物,少量多餐。對于不明原因昏迷、敗血癥或多器官損害的青年患者, 應注意詢問有無吸毒史, 仔細觀察皮膚有無注射針眼, 以利于早期診斷。有醬油色尿者注意鏡檢