普伐他汀普拉固抗擊冠心病十二年?duì)N爛歷程回顧

1、普伐他汀（普拉固）抗擊冠心病十二年?duì)N爛歷程回顧,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,WOSCOPS（1995）,CARE（1996）,PLAC IPLAC IIREGRESS,PROSPER（2002）,普拉固,一路走高,,,LIPID（1998）,PROVE-IT,PACT,WOSCOPS：普拉固一級(jí)預(yù)防效益顯著,西蘇格蘭冠心

2、病預(yù)防研究（WOSCOPS）是第一項(xiàng)證實(shí)他汀類藥物有益于冠心病一級(jí)預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)雙盲研究：在6595名男性高膽固醇血癥患者中比較普拉固和安慰劑，平均隨訪4.9年,,,WOSCOPS：普拉固一級(jí)預(yù)防效益超越降脂,,* 心肌梗死、心血管病死、CABG或PTCA,CARE：普拉固二級(jí)預(yù)防效益顯著,膽固醇與復(fù)發(fā)事件試驗(yàn)（CARE）是第一項(xiàng)證實(shí)普伐他汀有益于冠心病二級(jí)預(yù)防的大規(guī)模隨機(jī)雙盲研究：在4159例平均膽固醇水平的心肌梗死后患者中，比較普

3、拉固和安慰劑，平均隨訪5.0年,,,,1. Sacks FM,et al. New Engl J Med 1996;335(14):1001-1009.2. Pedersen TR, et al. Lancet 1994;344:1383-13893. Pfeffer MA, et al. American Heart Association 69th Session, November 1996, New Orleans

4、, LA. Abstract 3156.,CARE：普拉固二級(jí)預(yù)防效益超越降脂（1）,,* 所有病人符合4S研究標(biāo)準(zhǔn)（35~65歲，血膽固醇 >212mg/dl，甘油三酯<220mg/dl, 心肌梗死?6月，無(wú)心律失常，無(wú)心血管病意外）,,,,4S,符合4S的CARE*,34%,48%,n=573， P<0.02,CARE：普拉固二級(jí)預(yù)防效益超越降脂（2）,心肌梗死或冠心病死亡,,LIPID：普拉固二級(jí)預(yù)防效益顯

5、著,缺血性心臟病普伐他汀長(zhǎng)期干預(yù)試驗(yàn)（LIPID）再一次證實(shí)普伐他汀有益于二級(jí)預(yù)防：在9014名平均膽固醇水平的心肌梗死后/不穩(wěn)定心絞痛患者中，比較普拉固和安慰劑，平均隨訪6.1年,,PPP：普拉固抗擊冠心病效益顯著,19 786例患者隨訪?5年（隨訪總量102 559人-年）累計(jì)2 194例發(fā)生主要終點(diǎn)事件（冠心病死亡/ 非致死心梗）累計(jì)3 717例發(fā)生重要終點(diǎn)事件（主要終點(diǎn) / CABG / PTCA）,,PPP：普拉固抗擊冠心

6、病效益亞組分析,,Sacks FM, et al. Circulation 2000, 102(16):1893-1900,普拉固抗擊冠心?。旱谝淮巫C實(shí)……,WOSCOPS他汀類藥物有益于冠心病一級(jí)預(yù)防CARE他汀類藥物有益于平均膽固醇水平心肌梗死后患者二級(jí)預(yù)防他汀類藥物有益于預(yù)防中風(fēng)LIPID他汀類藥物降低平均膽固醇水平心肌梗死后患者總死亡率他汀類藥物減少不穩(wěn)定心絞痛患者的心血管病事件發(fā)生率普拉固一級(jí)預(yù)防效益超越降

7、脂、二級(jí)預(yù)防效益超越降脂,。.,,普伐他汀的長(zhǎng)期療效及安全性,LIPID試驗(yàn)8年隨訪資料,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,LIPID試驗(yàn)8年隨訪資料：設(shè)計(jì)特點(diǎn),LIPID試驗(yàn)6年雙盲觀察期后，繼續(xù)隨訪2年后兩年中所有患者均給予伐他?。?0 mg/d）意圖治療分析（按最初隨機(jī)分組）普伐他汀組（ 入選時(shí)4512例，6年后3914例）安慰劑組（入選時(shí)4502例，6年后

8、3766例）兩組基線特征平衡可比后兩年中兩組患者血膽固醇水平同等幅度降低,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,,LIPID試驗(yàn)8年隨訪資料：死亡率,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,,LIPID試驗(yàn)8年隨訪：心血管病事件,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:

9、1379-87,,老年冠心病患者的普伐他汀效益,LIPID試驗(yàn)亞組分析,Cardiol Review 2002, 19(6):34-37,LIPID：老年冠心病患者的普伐他汀效益,,Hunt D, et al. Cardiol Review 2002, 19(6):34-7,LIPID：老年冠心病患者的普伐他汀效益,,Hunt D, et al. Cardiol Review 2002, 19(6):34-7,科克（Cork）,萊

10、頓（Leiden）,格拉斯哥（Glasgow）,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,普伐他汀在高危老年人群中的前瞻性研究（PROspective Study of Pravastatin in the elderly at Risk, PROSPER）,,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30.,PROSPER：第一個(gè)專門(mén)評(píng)價(jià)老

11、年人使用他汀類藥物效益的試驗(yàn),研究背景：心血管疾病是70歲以上老年人群病殘和死亡的首要原因研究目的：評(píng)價(jià)在已患心血管疾病或有心血管疾病危險(xiǎn)因素的老年人群中，普伐他汀40mg/d是否能夠降低心腦血管病事件的發(fā)生率,,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER：研究設(shè)計(jì),,PROSPER結(jié)果：主要研究終點(diǎn),,Shepherd J, et al. Lancet. 2002;

12、360:1623-30,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,冠心病死亡或非致死性心梗,年,0,5,10,15,0,1,2,3,安慰劑組事件 = 356/2913 (12.2%),普伐他汀組事件 = 292/2891 (10.1%),19% RRRP = 0.006,冠心病死亡,年,,,,,,,,,,普伐他汀組事件 = 94/2891 (3.3%),0,2,4,6,0,1,2,3,安慰劑組事件= 122/2913 (4.2%)

13、,24% RRRP = 0.043,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,事件發(fā)生率%,Shepherd J, et al. Lancet. 2002;

15、360:1623-30.,PROSPER結(jié)果：冠心病研究終點(diǎn),,Shepherd J, et al. Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER: 亞組分析,心血管疾病病史（有或無(wú)）性別 （男或女）吸煙（吸與不吸）高血壓病史（有或無(wú)）基線 LDL-C水平（4.11 mmol/L）,在預(yù)先確定的亞組中，冠心病相關(guān)研究終點(diǎn) （冠心病死亡和非致死性心肌梗死）的療效一致,,Shepherd J, et al.

16、 Lancet. 2002; 360:1623-30,PROSPER: 總結(jié),在3.2年隨訪期間，普伐他汀治療使主要研究終點(diǎn)事件降低15%（p= 0.014）普伐他汀顯著減少冠心病事件（–19%，p=0.006）；降低冠心病死亡率（ –24%，p= 0.043）在3.2年隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)對(duì)中風(fēng)產(chǎn)生作用；但TIAs發(fā)生率降低25%（p=0.051），提示普伐他汀對(duì)腦血管循環(huán)有保護(hù)作用無(wú)一例橫紋肌溶解，安全性耐受性良好,,普拉固：大

17、規(guī)模試驗(yàn)包含各類對(duì)象(1),,上海瑞金醫(yī)院施仲偉,普拉固：大規(guī)模試驗(yàn)包含各類對(duì)象(2),,上海瑞金醫(yī)院施仲偉,*?60歲,CARE: Major Coronary Events in Diabetic Subgroups,,,35302520151050,Percent with Event,No Diabetes by History,Diabetes by History,Follow-up Time (years

18、),Percent with Event,35302520151050,Follow-up Time (years),0,1,2,3,4,6,5,Placebo,Pravastatin,Pravastatin,Placebo,Relative risk = 0.75P=0.05（n=586）,Relative risk = 0.77P<0.001（n=3573）,,PPP：普拉固抗擊糖尿病冠心病效益顯著,,LDL

19、-C較低的冠心病糖尿病患者得益于普伐他汀長(zhǎng)期治療,CARE & LIPID試驗(yàn)的合并分析,Circulation 2002, 105(6):1424-1428,普伐他汀與LDL-C<125mg/dL的冠心病患者,Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428,,普伐他汀與LDL-C<125mg/dL的冠心病患者糖尿病患者得益似乎不能以血脂改善更多來(lái)解釋,

20、Sacks FM, et al. Circulation 2002, 105(6):1424-1428,,發(fā)生糖尿病的時(shí)間（WOSCOPS）,糖尿?。?） —— 安慰劑 ---- 普拉固,年,30 %P=0.042,,,中風(fēng)發(fā)生率（CARE+LIPID）,累計(jì)中風(fēng)發(fā)生率（%）,22 %P=0.01,months,—— 安慰劑 普拉固,,,,201例PTCA術(shù)后患者隨機(jī)分組，治療兩年普拉固組（n=100）和安慰

21、劑組（n=101）冠狀動(dòng)脈造影顯示再狹窄率普拉固組17%，安慰劑組38%（P<0.001）相關(guān)臨床事件發(fā)生率普拉固組7%，安慰劑組29%（P<0.001）,普拉固：延緩 PTCA術(shù)后的再狹窄REGRESS（Regression Growth Evaluation Statin Study）再分析,,Keogh et al. ACC, 1999,87例心臟移植術(shù)后患者，治療觀察12個(gè)月移植術(shù)后第 2 天起給予開(kāi)放標(biāo)

22、簽的他汀類藥物普拉固20mg/d（n=42）辛伐他汀10mg/d（n=45）需要時(shí)增加劑量目標(biāo)TC≤5mmol/L和LDL-C ≤3mmol/L兩組治療后降脂幅度相同1 / 3 / 6 / 9 /12月時(shí)測(cè)量血脂/肌酐/CPK/肝功能終點(diǎn)事件包括死亡、排異和感染,普拉固：改善心臟移植術(shù)后患者生存率,,Keogh et al. ACC, 1999,普拉固：心臟移植術(shù)后患者1年生存率,,,,,,,,,,,,,,,60,80,1

23、00,0,50,100,150,200,250,300,350,,,,,,,,,,,,,,,,,,天,普拉固（n=42）生存率95.2%,辛伐他汀（n=45）生存率79.8%,P=0.036,生存率,(%),,普拉固,,辛伐他汀,,,,,,,,Keogh et al. ACC, 1999,CPK↑,橫紋肌溶解,頭痛,合計(jì),終止治療,普拉固,辛伐他汀,,0/42 (0%),0/42 (0%),3/42 (7%),7%,7%

24、 11.1%,5/45(11.1%) p=0.032,1/45 (2.2%),0/45 (0%),13.3%,,,,,,,,,,普拉固：心臟移植術(shù)后患者使用安全性,,普拉固：保護(hù)腎功能不全患者的腎功能,690例慢性腎功能不全的冠心病患者（CARE試驗(yàn)）用多元回歸法計(jì)算MDRD-GFR下降速率與安慰劑組比：MDRD-GFR<50ml/min/1.73m2者，普拉固組的MDRD-GFR

25、下降速率減慢0.6ml/min/1.73m2/yr（p=0.07）MDRD-GFR<40ml/min/1.73m2者，普拉固組的MDRD-GFR下降速率減慢2.5ml/min/1.73m2/yr（p=0.0001）普拉固對(duì)有蛋白尿者保護(hù)效果比無(wú)蛋白尿者更好（ p=0.006）結(jié)論：在中~重度慢性腎病、特別是有蛋白尿的患者中，普拉固有可能減慢腎功能的喪失,Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol

26、 2003, 14(6):1605-13,,普伐他?。号R床應(yīng)用不斷拓展,降低心血管病事件/死亡率的效益至少持續(xù)8年最初6年中降低膽固醇的效益，保持著繼續(xù)積累增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，至少可維持2年老年和高齡老年患者有效，且絕對(duì)得益更多糖尿病患者有效延緩 PTCA術(shù)后的再狹窄改善心臟移植術(shù)后患者生存率：效果優(yōu)于辛伐他汀，安全性更好有可能保護(hù)慢性腎功能不全患者的腎功能,,,,,,,LDL-C 下降,乳糜微粒和VLDL殘粒,IDL, LDL

27、-C減少,非降脂作用恢復(fù)內(nèi)皮功能維持平滑肌功能 抗炎作用減少血栓形成,,,,,內(nèi)腔,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂質(zhì)核心,巨噬細(xì)胞,,平滑肌細(xì)胞,他汀藥物臨床益處的可能機(jī)制,他汀類藥物,,,,,,兩組膽固醇水平相當(dāng),在靈長(zhǎng)類中積極治療2年的結(jié)果,,,,,,,,,,,,,0,1.3,2.6,3.9,5.2,普拉固組,對(duì)照組,TC (mmol/L),普拉固改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,,,,,,,,,,,,-10,-5,

28、0,5,10,15,直徑改變(定量血管造術(shù)),普拉固組 對(duì)照組,P<0.05,對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)10-6 M,NS,普拉固:顯著改善內(nèi)皮功能,Williams et al. JACC 1998; 31: 684-91.,,,普拉固 : 顯著改善內(nèi)皮功能,Adapted from Kaesemeyer et al. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 234-41.,,,普伐他汀對(duì)hs-CRP的長(zhǎng)期效果:

29、 安慰劑和普伐他汀治療組,平均 hs-CRP濃度 (mg/dL),基線,5 Years,安慰劑,普伐他汀,,,,-37.8%(P=0.002),,477 名在前期炎癥研究中未經(jīng)分析的無(wú)事件入選者被選入評(píng)估 pravastatin 對(duì) hs-CRP的效果,Ridker et al. Circulation 1999;100:230–235.,,,,,,,P Trend = 0.005,Ridker P

30、M. Circulation 1998;98:839–84.,0,1,2,3,無(wú)炎癥,普伐他汀,安慰劑,有炎癥,普伐他汀,安慰劑,事件的相對(duì)危險(xiǎn)性 *,CARE: 炎癥、普伐他汀 和再發(fā)冠脈事件的相對(duì)危險(xiǎn)性,,* 再發(fā) MI 或死于 CHD,,普拉固 : 抑制促炎癥細(xì)胞因子,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5000040000300

31、002000010000,200 000160 000120 00080 00040 000,治療前,治療前,治療后,治療后,TNF-?濃度（pg/ml）p=0.028,IL-6濃度（pg/ml）p=0.046,,,,,* ?,,* ?,,,,,0,1,3,2,,,高切 低切,Lacoste et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:413A.,血小板沉降率 (mm2

32、/mm),前,后,前,后,普伐他汀40 mg/d + ASA 325 mg/d,血小板血栓形成在高膽固醇 血癥冠心病患者中的作用,,,,,,,,,,,,高切 低切,辛伐他汀20 mg/d + ASA 325 mg/d,前,后,前,后,,* P<0.05 與本底相比 ? P<0.05 與 simvastatin相比,,,,,,,,,,,,147,0,20,4

33、0,60,80,100,120,140,160,,0,1,2,3,LDL-C (mg/dL),,基線,血小板血栓(?m2/mm),? P<0.05 vs 基線 Lam. AHA, 1998 Abstract.,,,,,,2.9,,110,,普伐他汀20 mg,,2.25?,普伐他汀降低膽固醇的作用與 抑制血小板血栓形成是否有關(guān)?,,96*,,普伐他汀40 mg,,2.25?,* P<0.01 vs

34、 pravastatin 20 mg,,,,修飾后脂質(zhì)的聚積內(nèi)皮細(xì)胞活化炎性細(xì)胞遷移炎性細(xì)胞活化平滑肌細(xì)胞募集平滑肌細(xì)胞增殖及基質(zhì)合成纖維帽形成斑塊破裂血小板聚積血栓形成,,,,,,對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖及基質(zhì)合成的效應(yīng)在他汀類之間有所不同,他汀類對(duì)斑塊生物學(xué)的效應(yīng),減少脂質(zhì)聚集,減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)入斑塊,“正?；眱?nèi)皮細(xì)胞功能,抑制血小板聚積,減少血栓形成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,脂核,外膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

36、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,外膜,,,,,,,,,,,,,,,脂核,,他汀類穩(wěn)定斑塊,他汀類治療,普拉固：對(duì)人體斑塊組成的穩(wěn)定作用,,,,,,Crisby et al. Lancet comference. The Challenge of Stroke.