惡性胸腹水的診治

1、惡性胸腔積液的診治,趙欣,正常胸液循環(huán),正常胸腔含少量液體10～30ml壁層胸膜每天產(chǎn)生100~200ml液體并重吸收大部分胸液任何導(dǎo)致胸液滲出增加或吸收減少的因素可形成胸腔積液,,胸腔積液發(fā)病機(jī)制,毛細(xì)血管通透性↑靜脈靜水壓↑淋巴管靜水壓↑胸腔內(nèi)負(fù)壓↑膠體滲透壓 ↓,,淋巴管阻塞，吸收↓毛細(xì)血管吸收↓,惡性胸腔積液發(fā)病機(jī)制,外周型胸水——腫瘤胸壁侵犯致胸壁毛 細(xì)血管通透性增加；腫瘤阻塞壁層胸膜小孔或血管淋巴管致胸液

2、吸收減少中央型胸水—— 縱隔區(qū)腫瘤壓迫縱隔淋巴管、血管或縱隔淋巴結(jié)受累合并淋巴管受損導(dǎo)致靜脈壓升高及淋巴回流受阻,胸腔積液病因,,,,,,,惡性胸腔積液病因,淋巴瘤是惡性乳糜胸最常見的原因,心衰低蛋白血癥感染、結(jié)核性胸腔積液肺栓塞肺不張改變胸膜壓治療相關(guān)胸腔積液：縱隔、胸部放療損傷淋巴導(dǎo)管 ；化療如甲氨蝶呤/甲基芐肼/環(huán)磷酰胺/博萊霉素,,癌伴胸水,胸腔積液臨床表現(xiàn),積液500ml可出現(xiàn)相應(yīng)癥狀最常見的癥狀為呼吸困難(96

3、%), 其次為胸痛(56%), 咳嗽(44%)部分患者無癥狀(<25%), 和胸液積聚量和速度有關(guān),胸腔積液的X線表現(xiàn),300～500ml 肋隔角鈍>500ml 向外上弧形影>3000ml 全肺野透亮度下降， 縱隔向健側(cè)移位,臨床特征,病史（病程；腫瘤相關(guān)病史；結(jié)核中毒癥狀；炎癥表現(xiàn)）體格檢查（腫物及淺表淋巴結(jié)；浮腫及心衰）影像學(xué)檢查（胸片；CT；B超；ECT）實(shí)驗(yàn)室檢查 （腫瘤標(biāo)記物；TB抗體）特殊檢查

4、 （支纖鏡；淋巴結(jié)活檢；痰檢）,性狀、細(xì)胞數(shù)及李凡他試驗(yàn)－初步判斷 血性 －82.8% 為惡性 增長(zhǎng)迅速，抽而復(fù)生 －惡性可能大雙側(cè)胸水－系統(tǒng)性疾病/中央型胸水較多,胸液常規(guī),Light標(biāo)準(zhǔn) —— 鑒別漏出液與滲出液 1.胸液/血清 蛋白 > 0.5 2.胸液/血清 乳酸脫氫酶（LDH） > 0.6 3.胸液LDH > 正常血漿LDH值上限的2/3 符合三者之一即可診斷為滲出液。,胸液生化,陽

5、性率40～90％（65％），特異性>97%影響因素：病理醫(yī)師經(jīng)驗(yàn) 送檢液量 送檢次數(shù) 腫瘤類型 胸水類型,胸液細(xì)胞學(xué)檢查,,,,胸液腫瘤標(biāo)志物檢查,注：CEA>20ng/ml特異性92％，CEA>55ng/ml特異性98％,99

6、,胸液細(xì)胞因子檢測(cè)-VEGF,VEGF是胸壁血管生成和血管滲透性的重要介質(zhì)，在胸液形成中發(fā)揮一定作用在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌及惡性胸膜間皮瘤的胸液中檢測(cè)到VEGF的升高VEGF單抗可能治療胸腔積液,,PET檢查,PET不是檢查胸腔積液的主要手段。文獻(xiàn)報(bào)道胸腔積液患者行PET檢查有助于區(qū)別良惡性胸腔積液及發(fā)現(xiàn)隱蔽的病灶。采用SUV2.0的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)MPE診斷的敏感性為84-100%，特異性為76-100%。部分TB患者可以假陽性,胸膜活檢

7、,陽性率40～75％，略低于細(xì)胞學(xué)（定位盲目性；30％癌僅侵犯臟層胸膜）影響因素-血性胸水；病理類型；活檢次數(shù)；胸膜受累廣泛程度細(xì)胞學(xué)陰性胸水僅7-12%依靠胸膜活檢取得診斷胸膜活檢禁忌癥：凝血功能異常，出血傾向，抗凝治療，血小板<20*109 /l ，胸壁感染,,胸腔鏡,VATS診斷率>90％，用于上述方法未確診者，可同時(shí)治療全麻，單側(cè)肺通氣，圍手術(shù)期死亡率<0.5%De-Groot(1998)回顧總結(jié)19

8、89-1993年間34例診斷不明胸水使用胸腔鏡檢查結(jié)果17(50%)惡性，6(18%)TB，11(32%)陰性,.,Eur Respir J 1998;11:213—21；J Thorac Cardiovasc Surg1992;104:1；Eur RespirJ 1997;10:2380—3；Ann Intern Med 1991;114:271—6；Chest 2001;119:801—6,開胸探查術(shù),創(chuàng)傷性較大，用于其他手段未能診

9、斷時(shí)結(jié)合臨床情況、患者狀態(tài)選擇,SCLC胸水診斷,SCLC的胸水發(fā)生率低單純細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查特異性低免疫組化有助診斷： 83%CgA, TTF-1(+) 50%Syn(+),惡性胸膜間皮瘤胸水診斷,胸水細(xì)胞學(xué)常為陰性，應(yīng)行胸膜活檢胸膜活檢常規(guī)難確診，應(yīng)行特殊組織化學(xué)染色鑒別腺癌,惡性胸腔積液的預(yù)后,與病理類型密切相關(guān) 乳癌 中位生存期 1年或1年以上 卵巢癌 中位生存期 9個(gè)月 肺癌、胃腸道癌 中位生

10、存期<3個(gè)月,惡性胸腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),顯效（CR）：臨床、X線、超聲波檢查胸腔積液完全消失且胸膜增厚原有胸液范圍的1/2，維持30d以上無效（SD+PD）：胸腔積液減少不到1/2，或治療后30天內(nèi)又增長(zhǎng),,(Millar Thorax,1980,35:856),治療目的：緩解癥狀，肺復(fù)張，延長(zhǎng)生存,惡性胸腔積液的治療,惡性胸腔積液的治療,局部治療——大部分實(shí)體瘤胸水全身化療——化療敏感的腫瘤包括乳癌、SCLC、精原細(xì)胞瘤及

11、淋巴瘤的胸腔積液全身化療有效，大量胸水患者可單純抽液或引流后行全身化療,惡性胸腔積液的局部治療,排液＋胸腔內(nèi)藥物治療：最常用及首選方法 胸腔穿刺抽液 胸腔置管引流胸膜放療胸膜剝離術(shù)姑息引流 胸腹腔分流術(shù) 內(nèi)置胸腔引流管,胸腔穿刺抽液,緩解癥狀有效，但單純抽液1月內(nèi)復(fù)發(fā)率100%胸穿并發(fā)癥：氣胸、血胸、疼痛、蛋白質(zhì)丟失（4g/100ml）、腫瘤胸壁種植、胸膜粘連包裹首次抽液量可在密切觀察下適當(dāng)增加

12、；為配合胸腔注藥，應(yīng)盡可能抽盡液體；但過快的大量胸液引流有導(dǎo)致復(fù)張性肺水腫和縱隔擺動(dòng)的危險(xiǎn)合并肺不張患者、既往有抽液注藥史、胸膜粘連患者最好行B超定位后穿刺,中－大量胸水單純胸穿難抽盡者復(fù)發(fā)癥狀性胸水尤其適用于對(duì)合并肺不張的胸水患者，此時(shí)不適合選擇胸膜閉鎖術(shù),胸腔置管引流(適應(yīng)癥),目的：使壁層與臟層胸膜粘連，消除胸膜腔，阻止胸水形成適應(yīng)癥①胸腔積液屬周圍型，癌細(xì)胞陽性或陰性②胸液引起呼吸困難③無肺不張④預(yù)計(jì)生存期一月以上。成

13、功的胸膜閉鎖除胸水控制外，要求肺充分?jǐn)U張腔內(nèi)藥物治療療效與胸水引流干凈與否密切相關(guān),胸腔內(nèi)藥物治療(胸膜閉鎖術(shù)),化療藥,化療藥治療惡性胸水的機(jī)制為抗腫瘤作用及胸膜粘連作用治療惡性胸水有效化療藥為順鉑、博萊霉素、表柔比星、依托泊苷、絲裂霉素、卡鉑、羥基喜樹堿等胸腔使用化療藥的選擇可參考腫瘤類型對(duì)全身化療的反應(yīng),順鉑,主要作用機(jī)制為抗腫瘤作用，引起胸膜增厚粘連相對(duì)較少國(guó)外使用不多，國(guó)內(nèi)報(bào)道使用劑量40～180mg，臨床有效率50～

14、90％主要治療副作用為胃腸道反應(yīng)，輕度胸痛，骨髓抑制、腎功能損害等其他副反應(yīng)較輕,。恩度聯(lián)合順鉑胸腔化療,重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）是通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移，有效防止惡性胸腹水的形成和再生。,恩度聯(lián)合順鉑胸腔化療,臨床入選50例非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者，隨機(jī)分成兩組，每組25例。對(duì)照組采用順鉑50 mg胸腔內(nèi)注入，每周1次，連續(xù)2周；研究組患

15、者在胸腔內(nèi)注入順鉑50 mg（第1天，每周1次），恩度30 mg（第1天，第5天，每周2次），連續(xù)2周。觀察兩組患者的近期療效及不良反應(yīng)。研究組胸腔積液的近期控制率較對(duì)照組明顯增高（P0.05）。,雙途徑療法（TRC） 使用順鉑500～1000mg胸腔注入，同時(shí)硫代硫酸鈉（STS）16～23g d1、8～16g d2 d3 靜脈解毒，臨床有效率（RR）90％

16、 中華腫瘤雜志1995,17(1),50-51,HDDDP,聯(lián)合用藥：順鉑+依托泊苷,32例惡性胸水 順鉑50~100mg＋依托泊苷100~200mg 每1～2周一次，用藥1～4次 總臨床有效率（RR）88%,卡鉑,119例惡性胸水隨機(jī)分組 n CR (%) PR (%) RR(%)卡鉑200mg 46 16

17、(34.8) 21(45.7) 37(80.4)白細(xì)胞介素-2 50~100萬u 32 3(9.4) 20(62.5) 23(71.9)胞必佳（N-CWS）600μg 41 4(9.8) 26(63.4) 30(73.2) RR無差異，但CR率CBP組最高,博萊霉素,使用較廣泛，尤其歐美國(guó)家有較強(qiáng)的胸膜硬化作用推薦胸腔劑量為0.75-1

18、.25mg/kg ，老年人≤40mg，Ⅱ期臨床報(bào)道臨床有效率（RR）50-80%藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示胸腔用藥45%吸收入全身耐受性好，骨髓抑制少，主要副作用為胸痛、發(fā)熱，但較其他硬化劑輕。,,表柔比星,具較強(qiáng)的胸膜硬化作用推薦劑量20～80mg，報(bào)道有效率60～70％分子量較小，在胸腔內(nèi)吸收較迅速，有報(bào)道ADM100mg注入胸腔后，近50％患者血漿中藥物濃度與胸腔表現(xiàn)同一時(shí)相變化主要副作用為胸痛、胃腸道反應(yīng)、部分患者輕度骨髓抑制

19、、少數(shù)發(fā)熱,羥基喜樹堿,堿性較強(qiáng)，刺激胸膜產(chǎn)生化學(xué)性胸膜炎單藥有效率40-60%54例惡性胸水腔內(nèi)使用羥基喜樹堿20mg+順鉑40mg 肺腺癌 肺鱗癌 SCLC 乳癌 淋巴瘤n 26 8 6 8 3RR (%) 84.6 75 66.7 75

20、100,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,控制惡性胸水主要作用機(jī)制(1) 刺激T/B免疫細(xì)胞釋放細(xì)胞因子例如成纖維細(xì)胞增殖因子，促進(jìn)胸膜纖維化增厚和粘連。（2）免疫抗腫瘤作用：作為免疫調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、T、B細(xì)胞抗癌活性，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷腫瘤活性。常用生物制劑：干擾素，白細(xì)胞介素-2 ，短棒，OK-432，金葡素，胞必佳，力爾凡，沙培林,白細(xì)胞介素-2,報(bào)道23例惡性胸水，胸腔IL-2 300~2400萬IU/m2/d 共5天：最高劑量的一例患者

21、第8天死于腎衰，96％患者發(fā)生Ⅱ～Ⅲ度發(fā)熱，使用退熱藥易控，其余副作用輕微RR21.7％，13個(gè)月生存率59％,胸膜放療,采用全胸移動(dòng)條60Co放療或采用60Co和電子線混合照射全胸膜治療惡性胸水有一定療效，但缺乏大宗報(bào)道，實(shí)際療效需進(jìn)一步研究,胸腹腔分流術(shù),原理：利用胸腹腔間壓力差，使胸水從胸腔通過引流管流向腹腔用于頑固性胸水緩解癥狀的選擇優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)便，并發(fā)癥較少，可自由控制分流量缺點(diǎn)：引流管阻塞；需要患者壓泵；腫瘤細(xì)胞腹腔

22、轉(zhuǎn)移可能,內(nèi)置胸腔引流管,為細(xì)管徑硅膠管（Tenckoff管/Denver管），有癥狀時(shí)打開閥門，能長(zhǎng)期引流胸液，放置較簡(jiǎn)單，局麻埋置于皮下適應(yīng)癥：硬化治療后復(fù)發(fā)難治性胸水 衰弱患者經(jīng)受不了其它外科治療Robinson報(bào)道9例惡性胸水放置內(nèi)置胸腔引流管，全部較好緩解癥狀使肺復(fù)張，并發(fā)癥少,惡性胸腔積液治療總結(jié),局部治療是大部分實(shí)體瘤惡性胸水的主要治療，全身治療對(duì)部分化療敏感腫瘤胸水有一定療效胸

23、穿排液及胸膜閉鎖術(shù)是最常用的局部治療手段，胸腔鏡胸膜剝離術(shù)是選擇的難治性胸水患者的有效治療手段，分流或持續(xù)引流術(shù)是晚期難治性胸水的姑息治療手段化療藥及生物制劑是主要胸腔用藥,滑石粉是最強(qiáng)效硬化劑，注意相關(guān)副作用BLM、DDP、ADM、HCPT、MIT等化療胸腔用藥均可取得較好療效，聯(lián)合用藥可能提高療效新一類的細(xì)菌提取生物制劑療效較干擾素、IL提高，已成為胸水治療一類常用藥物，發(fā)熱胸痛為常見副作用,惡性胸腔積液治療總結(jié),惡性腹腔積液

24、的診治,趙欣,惡性腹水病因,消化道腫瘤（胃腸道癌、胰腺癌、肝癌）生殖系統(tǒng)腫瘤（卵巢癌、宮內(nèi)膜癌）其他：肉瘤、淋巴瘤、原發(fā)灶不明腹水（20％）等,女性惡性腹水，其中生殖系統(tǒng)腫瘤占55.1%，非生殖系統(tǒng)腫瘤占24.6%，原發(fā)灶不明占20.3%,惡性腹水病因,惡性腹水發(fā)生機(jī)制,機(jī)械性因素（1）腫瘤損傷漿膜，引起毛細(xì)血管通透性增加（2）血管、淋巴管腫瘤栓塞，引起回流障礙細(xì)胞因子：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）, 白介素-6,腫瘤壞死因子（T

25、NF）等激素：血管緊張素－醛固酮活性增高全身狀態(tài)低下－嚴(yán)重低蛋白血癥,良惡性腹水鑒別,,,,,,(Garrison報(bào)道腹水細(xì)胞學(xué)檢查陽性率60％),腹水測(cè)量評(píng)價(jià)方法,CT平掃復(fù)查：5點(diǎn)法測(cè)量估算體積 雙側(cè)膈下間隙（A、B） 雙側(cè)結(jié)腸周圍間隙（C、D） 膀胱前間隙（E） 腹水體積＝（A+B+C+D+E）X 200（ml） 12例患者用此方法計(jì)算與3維CT體積掃描結(jié)果相似，證明可行,惡性腹水治療特點(diǎn),大部分

26、惡性腹水的控制與腹腔腫瘤的控制相關(guān)腹腔內(nèi)藥物治療以化療藥為主，也有報(bào)道使用生物制劑，不使用硬化劑，減少腹腔粘連同時(shí)重視患者全身機(jī)體狀態(tài)，積極糾正低蛋白血癥,惡性腹水的治療,利尿劑腹腔穿刺放液腹腔內(nèi)藥物治療全身化療分流術(shù)持續(xù)引流開腹手術(shù),腹水治療－利尿劑,常規(guī)劑量單獨(dú)使用一般效果不佳II期臨床顯示較大劑量使用約1/3患者有效療效相關(guān)因素（1）血管緊張素－醛固酮活性（2）血清/腹水白蛋白比值（3）有效劑量較大 (

27、螺內(nèi)酯150-450mg),腹水治療－腹腔穿刺,單純穿刺放液對(duì)緩解癥狀見效(RR90％)，但緩解期短(平均10.4天)，復(fù)發(fā)率高多次反復(fù)穿刺可能發(fā)生感染、低血容量、水電解質(zhì)失衡、蛋白丟失、腎功能不全、穿刺部位種植等并發(fā)癥同時(shí)適量靜脈補(bǔ)5％GS及白蛋白輸注有報(bào)道可減少低血容量并發(fā)癥,腹水治療－腹腔內(nèi)藥物治療,化療藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑新藥,腹腔化療優(yōu)勢(shì),腹腔化療藥物的消除首先經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入肝臟代謝(首過效應(yīng))，因而原形藥物在體循環(huán)濃

28、度很低，全身副作用小腹腔化療可使用較大劑量藥物，局部藥物濃度高，高濃度藥物直接與腫瘤細(xì)胞接觸可提高殺傷力（報(bào)道腹腔化療，腹腔內(nèi)腫瘤接觸藥物的濃度為靜脈化療的4～1000倍）,腹腔化療,有效化療藥物：順鉑/卡鉑、 依托泊苷、絲裂霉素、阿糖胞苷 、拓?fù)涮婵?、 5-FU、 米托蒽醌、泰素、博萊霉素等III期臨床和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)很少，需要相關(guān)研究確定藥物療效及藥物選擇為使藥物均勻分布，灌注液體量通常2000ml以上，可使用低右250～50

29、0ml預(yù)防腹腔粘連,腹腔化療－順鉑/卡鉑,Ⅱ期臨床研究表明鉑類方案的腹腔化療對(duì)卵巢癌有效且有一定的CR率，并且可延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存，此外，對(duì)胃腸道腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及肉瘤的腹水有效文獻(xiàn)報(bào)道順鉑60-90mg/m2治療惡性腹水RR 25-60%,腹腔化療－順鉑/卡鉑,影響鉑類腹腔化療療效的因素：既往全身化療的療效：既往鉑類全身化療有效者約1/3可CR（卵巢癌），既往鉑類全身化療完全無效者腹腔化療效果不佳腹腔腫瘤大?。篋DP

30、/CBP在腹腔中滲透組織深度為1～2mm，T>2cm患者單純腹腔化療的療效不佳,腹腔化療－副作用？,腹脹、隱痛不適;少數(shù)有 輕度白細(xì)胞降低和低熱等;可出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血漿蛋白和血小板降低等暫時(shí)性 肝損害長(zhǎng)期副作用可能為相關(guān)腸粘連致腸梗阻。,腹腔化療－CHPP,Fujimoto （1990）59例晚期胃癌姑息術(shù)后腹腔使用MMC 30～50mg隨機(jī)分2組30例 CHPP 1年生存80.4%29例單純腹腔化療或靜脈使用MMC

31、，1年生存34.2% P=0.001,腹腔治療－生物制劑,干擾素白介素-2腫瘤壞死因子（TNF）OK-432、金葡菌制劑等,腹腔治療－ 白介素-2,臨床12例結(jié)腸癌、10例卵巢癌 白介素-25000u/kg q8h + LAK qd ip *5天腸癌PR42％，卵巢癌PR20%副作用：輕-中度低血壓、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、惡性嘔吐、腹痛腹瀉、PLT下降、輕度ALT升高,腹水治療－全身化療,對(duì)敏感腫瘤的腹水

32、有效，以卵巢癌為代表Kirmani 卵巢癌腹水Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) DDP22mg/m2 + VP-16 350mg/m2 Q3w*6療程 RR CR 46m生存 全身化療組 52％ 33％ p>0.05 腹腔化療組 48％ 31

33、％,,,,腹水治療－分流術(shù),腹腔－腔靜脈分流腹腔－胃腔分流腹腔－尿路分流,腹水治療－分流術(shù),多用于多次藥物治療復(fù)發(fā)難治的腹水緩解率,生存率,生活質(zhì)量與多次腹穿無差異與多次腹穿相比，無水電解質(zhì)失衡及低血容量低蛋白等副作用常見副作用為凝血功能障礙，其次為分流管阻塞、腫瘤血道播散、肺淤血、感染、發(fā)熱等,腹水治療－持續(xù)引流,適用：藥物治療失敗，需反復(fù)穿刺放液，不適合分流，腹水粘稠放置持續(xù)引流管，患者可控制排放放管第一周建議使用抗菌

34、素引流量<100ml/d,建議拔管主要副作用：感染（38％）、低血容量（5％）、引流管阻塞等,腹水治療－手術(shù),開腹電灼腹膜結(jié)節(jié)或減積術(shù)，常與減瘤手術(shù)、腹腔化療聯(lián)合運(yùn)用,惡性腹水治療小結(jié),腹腔穿刺能有效緩解癥狀，但緩解期短腹腔化療單藥控制腹水的有效率約40-60%，藥物選擇可參考全身化療的敏感性聯(lián)合用藥(兩藥或三藥) 可能提高療效，但缺乏隨機(jī)對(duì)照研究全身化療有效，可與腹腔化療配合運(yùn)用,MMP抑制劑，VEGF抑制劑，多靶點(diǎn)單