干燥綜合征診斷與治療研究生

1、干燥綜合征診斷與治療,安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科厲小梅2013年7月27日,,干燥綜合征(SS),SS患病率約0.33%~0.77%,全球發(fā)病率第二位的自身免疫病累及唾液腺、淚腺等外分泌腺，并累及肺、肝、腎等內(nèi)臟器官,,歷 史,1888 Hadden首先報(bào)道一例口干燥癥婦女；1892 Mikulicz發(fā)現(xiàn)一位農(nóng)民腫大腮腺內(nèi)有大量圓形細(xì)胞浸潤(rùn)；1925 Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎縮病例；1933

2、瑞典眼科醫(yī)師Henrik Sjögren提出sjögren’s syndrome；1953　 Morgan首次認(rèn)為上述兩種病理一致1956 Block將SS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種；1980s 發(fā)現(xiàn)抗SSA抗體和抗SSB抗體。1995　Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,干燥綜合征的臨床表現(xiàn),一般表現(xiàn)：低熱、乏力、昏睡、抑郁、 認(rèn)知功能下降和易怒可

3、引 起勞累，生活質(zhì)量下降。腺體表現(xiàn)：唾液腺、淚腺腺外表現(xiàn)：皮膚粘膜 關(guān)節(jié)肌肉 心臟 肺 消化道、胰腺 腎

4、 神經(jīng)系統(tǒng) 血液系統(tǒng) 淋巴系統(tǒng) 其他,臨床表現(xiàn),干燥綜合癥,眼：干燥性角膜炎、干澀、異物摩擦感和燒灼感、視力模糊、畏光。鼻：鼻衄、鼻腔干燥結(jié)痂、黏膜萎縮、嗅覺不靈口：舌苔干燥、發(fā)粘有皺褶、口干、口臭、猖獗齒、唾液腺腫大、口腔潰瘍、吞咽困難、味覺改變、反復(fù)念珠菌感染。咽喉：干燥疼痛,,

5、皮膚干燥、常伴瘙癢、并因搔抓導(dǎo)致外傷；由于反復(fù)搔抓刺激，局部組織肥厚，色素沉著而出現(xiàn)苔蘚化。特征皮膚損害：多形、光過敏等，這些損害與亞急性皮膚紅斑狼瘡患者在臨床上所見到的是相同的，提示在pSS患者和SLE患者有相同的皮膚病變。其它皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、網(wǎng)狀青斑、血小板減少性紫癜、皮膚淀粉樣變、環(huán)狀肉芽腫、結(jié)節(jié)性血管炎、肉芽腫性脂膜炎。皮膚血管炎：小血管炎為主，危及生命的血管炎主要與冷球蛋白血癥相關(guān)。雷諾現(xiàn)象,關(guān)節(jié)痛少

6、數(shù)患者有關(guān)節(jié)炎肌炎,,,,,,,肺受累普遍，常見癥狀— 支氣管內(nèi)膜干燥引起的干咳。反復(fù)感染、肺間質(zhì)纖維化X線胸片—表現(xiàn)為間質(zhì)樣變化。CT檢查—發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者的肺段支氣管壁增厚，少數(shù)患者肺野出現(xiàn)毛玻璃或細(xì)結(jié)節(jié)狀改變。血?dú)夥治觥@示輕度低氧血癥。,食管干燥導(dǎo)致吞咽困難萎縮性胃炎腸吸收不良引起營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉、便秘胰腺：胰液減少、急慢性胰腺炎、亞臨床型胰腺炎肝臟：慢活肝、原發(fā)性膽汁性肝硬化,腎小管間質(zhì)損害為主

7、，多見腎小管酸中毒I型、腎性尿崩。氨基酸尿、腎性糖尿、有臨床癥狀的腎小球腎炎少見。兩型SS相關(guān)腎?。I小管&腎小球）對(duì)臨床預(yù)后的判斷意義不同。小管間質(zhì)性腎炎被認(rèn)為是一種特殊的腎小管上皮炎．這經(jīng)常發(fā)生在年輕患者中，其特征是無痛性亞臨床過程且不會(huì)發(fā)展為腎功能衰竭。相反急性腎小球腎炎被認(rèn)為是嚴(yán)重的上皮外表現(xiàn)．而且與冷球蛋白血癥和補(bǔ)體減少癥密切相關(guān)，出現(xiàn)于pSS晚期而且有較高的病死率。干燥綜合征的血管炎或血管周圍炎可能是腎小球損

8、害的原因之一。,神經(jīng)系統(tǒng),周圍神經(jīng)系統(tǒng)：受累多見，多水平、多灶性。單純的感覺神經(jīng)病(PSN)被認(rèn)為是pSS特征性的神經(jīng)病并發(fā)癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：包括局部和彌散性缺陷。表現(xiàn)為多發(fā)性硬化、進(jìn)行性癡呆、整合功能異常及類似于橫斷性脊髓炎的脊髓損傷。自主神經(jīng)：自律紊亂，包括括間質(zhì)性膀胱炎樣癥狀和自主性心血管異常。有交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能減退的征象。感音神經(jīng)性耳聾(SHL)：聽力喪失,貧血—正常紅細(xì)胞性、溶血性貧血白細(xì)胞減少—淋巴細(xì)

9、胞減少、中性粒細(xì)胞減少、慢性粒細(xì)胞缺乏癥血小板減少ESR增快高球蛋白血癥,淋巴系統(tǒng),淋巴組織增生，可發(fā)展為為B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，發(fā)病率不超過10％，主要見于pSS患者。pSS患者也可出現(xiàn)非惡性的腺外淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。,血液系統(tǒng),干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),干燥綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展史,中國(guó) 1993歐盟（第二次） 1996日本（第二次） 1997US－

10、UE 2001國(guó)際 2002,哥本哈根 1975日本 1984希臘 1986 美國(guó)加州 1986歐盟（第一次） 1993,ACR標(biāo)準(zhǔn) 2012,干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn),,10,Revised International Classifica

11、tion Criteria for Sjögren’s Syndrome, 2002,Focal lymphocytic sialadenitis（FLS）,,11,干燥綜合征國(guó)際分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn),還需要新標(biāo)準(zhǔn)嗎？,2002年出版了美歐（AECG）干燥綜合征修訂標(biāo)準(zhǔn)以2002年SS為診斷標(biāo)準(zhǔn)——現(xiàn)在已發(fā)表1300篇文獻(xiàn)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)被廣泛應(yīng)用臨床和基礎(chǔ)研究，也證明了該標(biāo)準(zhǔn)的有效性和可行性包括主觀和客觀指標(biāo) 尤其是所有可行性實(shí)

12、驗(yàn)被應(yīng)用時(shí)，該標(biāo)準(zhǔn)具有高度靈敏性和特異性 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87. Vitali C,et al.Ann Rheum Dis 2013:72:476-8

13、.,干燥綜合征分標(biāo)準(zhǔn)的缺陷,,13,1、過于復(fù)雜，不利于臨床實(shí)踐2、含主觀癥狀，客觀性較差 （如口干、眼干3個(gè)月以上）3、部分客觀指標(biāo)重復(fù)性不好 （如Schirmer試驗(yàn)、唾液流量）,ESSG 2002,,美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)的形成,美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)：專家同意的方法：SICCA組（干燥國(guó)際合作聯(lián)合組） 標(biāo)準(zhǔn)需要：明確易于應(yīng)用特異性高確立良好的客觀實(shí)驗(yàn)與疾病的系統(tǒng)性表現(xiàn)、眼部、口腔

14、特征具有明顯相關(guān)性。 Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012 ;64 :475-87,2012-ACR干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn),15,1、血清抗SSA和/或抗SSB抗體（+），或者類風(fēng)濕因子陽性同時(shí)伴 ANA≥1：320； 2、OSS染色評(píng)分方法（ocular staining score）≥3分； 3

15、、唇腺病理活檢示淋巴細(xì)胞灶≥1個(gè)/4mm2 (4mm2 組織內(nèi)至少有 50個(gè)淋巴細(xì)胞聚集)。 以上三項(xiàng)滿足2項(xiàng)或2項(xiàng)以上，且除外頸、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、獲得性免疫缺陷病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)疾病，即可診斷為干燥綜合征。,角結(jié)膜染色,,16,（剛果紅染色角膜）,麗絲胺綠染色結(jié)膜,,,熒光素染色,,角結(jié)膜染色----結(jié)膜染色,17,OSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中將每只眼分為鼻側(cè)結(jié)膜、顳側(cè)結(jié)膜

16、、角膜三部分I：其中鼻側(cè)和顳側(cè)結(jié)膜按照瞼裂區(qū)結(jié)膜著染點(diǎn)的數(shù)量進(jìn)行評(píng)分：①<10個(gè)著染色為0分②10--30個(gè)著染色為1分③30--100個(gè)著染色為2分④》100個(gè)著染色為3分，故結(jié)膜最高分為6分,角結(jié)膜染色----角膜染色,18,角膜染色根據(jù)著染色的數(shù)量、形態(tài)、分布進(jìn)行評(píng)分：①無著染色為0分②1--5個(gè)著染色為1分③6--30個(gè)著染色為2分④》30個(gè)著染色為3分，故角膜最高分為6分。綜上取單只眼結(jié)膜和角膜染

17、色之和》=3分即為陽性。,角結(jié)膜染色分級(jí),,19,,,Gd,Gd,Total Grade for Three Fields, Ranges from 0-12, per eye,Gd,類風(fēng)濕因子　72％抗核抗體92％抗SSA80％抗SSB40%抗線粒體20％抗甲狀腺抗體50％抗唾腺管抗體30％抗著絲點(diǎn)抗體12％,免疫學(xué)異常,下唇唾液腺活檢,2024/2/17,,21,灶性指數(shù)（FS）分級(jí),反映灶性淋巴細(xì)胞浸

18、潤(rùn)性唾液腺炎的程度0級(jí)：無淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)1級(jí)：小于1個(gè)灶 (0<FS<1) 正常：23％（女）；9％（男）2級(jí)：大于1個(gè)灶 (1<FS<2)3級(jí)：大于2個(gè)灶 (FS≥2),,22,SS患者的外分泌腺中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),對(duì) 照,S S（大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)）,厲小梅，等. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2007.,S S（生發(fā)中心形成）,鑒別診斷,MSG活檢通常用來確診SS

19、。導(dǎo)管外周的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)病灶，才能確診為SS。若活檢發(fā)現(xiàn)非特異性的散在的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化或脂肪變性，則不能診斷SS病灶數(shù)超過1個(gè)，活檢也并不總對(duì)SS具有特異性。尸檢和健康成人的標(biāo)本中有15%~20%的標(biāo)本病灶數(shù)超過。血清學(xué)檢查結(jié)果與活檢發(fā)現(xiàn)的病灶數(shù)量相關(guān)，尤其是ANA和SSA抗體、SSB抗體,干燥綜合征的活動(dòng)指數(shù)？,,,歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）SS工作組,干燥綜合征的治療,JAMA,July28,2010-Vol304,No

20、.4,,干燥綜合征治療--目前尚無法根治,,干燥綜合征治療的現(xiàn)狀,1.目前沒有治療干燥綜合征的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2.各種局部的、系統(tǒng)的治療疾病的藥物都可以治療SS3. 主要證據(jù)依賴于非對(duì)照的臨床研究和小樣本的RCT （隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）4.干燥綜合征沒有基于證據(jù)的治療指南目前治療方案主要基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、專家觀點(diǎn)、臨床研究報(bào)道,干燥綜合征治療,①涎液和淚液的替代治療以改善癥狀；②增強(qiáng)pSS外分泌腺的殘余功能，刺激涎液和淚液分泌；

21、 ③系統(tǒng)用藥改變pSS的免疫病理過程，最終保護(hù)患者的外分泌腺體和臟器功能。,原發(fā)性干燥綜合征的治療,,,,,,干燥治療,,,,局部方法（4/D）,,其它干燥表現(xiàn)皮膚、鼻腔、陰道等,第 一 步,局 部 治 療,機(jī)械、味覺刺激物（4/D）,和/或,唾液替代品（1+/B）,,第 二 步,系 統(tǒng) 性 治 療,毛果云香堿西維美林（1++/A）,,N-乙酰半胱氨酸（ 1+/B ）,,第三步,侵襲性,

22、治療,電刺激（ 1+/A ）,不含防腐劑的人工淚液（ 1++/B ）,或,局部VitA/乙二醇(2+/B),,嚴(yán)重情況下,局部0.05%CyA(1++/B ),毛果云香堿西維美林（1++/A),植入材料(1+/B ),N-乙酰半胱氨酸（ 4/D ）,毛果云香堿（ 1++/B ）,,干眼癥的治療（1）,激素滴眼?不確定激素口服?不清楚環(huán)孢素滴眼?有效環(huán)孢素口服?無效毛果蕓香堿?有效,西維美林?不確定羥氯喹?不確

23、定甲氨蝶呤?不確定來氟米特?無效沙利度胺?無效,2024/2/17,33,,口干癥的治療（2）,激素口服?不確定環(huán)孢素口服?無效毛果蕓香堿?有效西維美林?不確定羥基氯喹?不確定甲氨蝶呤?不確定,硫唑嘌呤?無效來氟米特?無效沙利度胺?無效干擾素-? ?不確定抗TNF ?不確定美羅華?不確定,2024/2/17,34,,腺外表現(xiàn),,,,,,,,肺,危及生命,,,關(guān)節(jié)痛,關(guān)節(jié)炎,,,,,,,支氣管炎,間質(zhì)性,,,,,

24、腎小管,腎小球,,,,,,CNS,周圍神經(jīng)病變,共濟(jì)失調(diào),,HCQ,NSAIDs,HCQ,,皮質(zhì)類激素,,MTX,,RTX,吸入性治療,皮質(zhì)類激素,,AZA,,MPA/CyA,,RTX,H-K交換,皮質(zhì)類激素,,,,,,CTX,,MPA/AZA,,RTX,IVIG,,RTX,,血漿置換,甲強(qiáng)龍,CTX,,血漿置換,RTX,一線治療,二線治療,三線治療,四線治療,血管炎,,干燥綜合征的治療,2024/2/17,,36,干燥癥狀的治療

25、免疫學(xué)異常的治療合并肺間質(zhì)病變的治療合并腎小管酸中毒的治療合并神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療,免疫學(xué)異常的治療（3）,口服激素?有效羥基氯喹?有效甲胺蝶呤?不確定來氟米特?有效硫唑嘌呤?無效,霉酚酸酯?不確定英夫利昔單抗?無效依那西普?無效利妥昔單抗?有效,2024/2/17,37,,干燥綜合征合并癥的治療（4）,肺間質(zhì)病變的治療：激素?有效環(huán)磷酰胺?有效MMF、AZA?不確定腎小管酸中毒的治療小劑量激素?有效環(huán)磷

26、酰胺?不確定,神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療激素（大或小劑量）?有效環(huán)磷酰胺?不確定美羅華 ?不確定IVIG ?不確定,2024/2/17,38,,SS預(yù)后,并發(fā)癥： 全身各系統(tǒng)血管炎。 間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓、腎衰、隱匿性肝硬化等等 淋巴瘤—比正常人高44倍 患有干燥綜合征的女性如果懷孕，新生兒患有新生兒紅斑性狼瘡并伴有先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(需要使用起搏器)的概率會(huì)相對(duì)較高早期診斷