左洛復安全性和療效的卓越表現(xiàn)

1、左洛復安全性和療效的卓越表現(xiàn) 合肥市精神病醫(yī)院 董章泉主任,2,選藥理由,療效好？安全？,SSRI的受體藥理學,泵：5-HT reuptakeDA reuptakeNA reuptake受體：5-HT2Csm-Ach酶：P450酶NO合成酶,調節(jié)神經下行通路的疼痛有關,改善認知功能；平衡5-HT升高催乳素水平的作用；對精神病陰性癥狀有作用,可降低食欲和減少攝食；也可導致焦慮增加,

2、可引起過度鎮(zhèn)靜/認知損害；與酒精有明顯相互作用,與抗精神病作用提高有關，對妄想型抑郁癥療效更好,可損害性功能，尤其是勃起功能,,,,抑制P450酶顯著影響經此酶代謝的其它合用藥物的血藥濃度,提高5—HT水平，發(fā)揮抗抑郁/抗焦慮的作用,4,SRI,NRI,DRI,5HT2C,m-ACh,NOS,CYP 2D6,,CYP 3A4,CYP1A2,調節(jié)神經下行通路的疼痛有關,改善認知功能；平衡5-HT升高催乳素水平的作用；對精神病陰性癥

3、狀有作用,可降低食欲和減少攝食；也可導致焦慮增加,可引起過度鎮(zhèn)靜/認知損害；與酒精有明顯相互作用,與抗精神病作用提高有關，對妄想型抑郁癥療效更好,可損害性功能，尤其是勃起功能,,,,抑制P450酶顯著影響經此酶代謝的其它合用藥物的血藥濃度,提高5—HT水平，發(fā)揮抗抑郁/抗焦慮的作用,SSRI,氟西汀,氟伏沙明,帕羅西汀,西酞普蘭,舍曲林,擁有最佳受體的抗抑郁劑,SSRI的受體藥理學,5,眾多文獻支持多巴胺帶來的優(yōu)勢,SRI,DR

4、I,舍曲林,,舍曲林,眾多文獻支持多巴胺帶來的優(yōu)勢,SRI,DRI,舍曲林,,舍曲林,左洛復®是唯一不升高催乳素水平的SSRI，對女性患者具有顯著安全性,在催乳素的分泌上，多巴胺和5-HT有相互拮抗的作用,氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明和西酞普蘭對催乳素有顯著影響,Michael C. et al. Neuropsychopharmacology 2001.25:395-401pigset O, Mjorndal T. J

5、Clin Psychopharmacol. 1997 Aug;17(4):292-7Laine K, et al. Clin Neuropharmacol. 1997 Oct;20(5):419-33Gordon C ,et al. Psychopharmacology (1998) 137 : 201-202,左洛復：可改善認知功能，適合工作學習患者,,,Newhouse PA et al (2000). J Clin Psyc

6、hiatry,*p<0.05,*p<0.05,Number correct(mean change from baseline),（12周，>60歲的抑郁癥患者，數(shù)字替代試驗）,更適合正在學習、工作的患者,“…舍曲林是唯一對警覺性操作沒有損害的SSRI。這可能是因為舍曲林有多巴胺再攝取的抑制作用”,---J Psychopharmacol. 2005 Jan;19(1):12-20.,三項交叉試驗,左洛復：不降

7、低警覺性操作的SSRI，不增加交通風險,,,a對性欲，性覺醒和性高潮障礙的綜合研究,功能障礙的比率a (%),左洛復對性功能的影響小,眾多文獻支持Sigma帶來的優(yōu)勢,SRI,DRI,舍曲林,,12,Sigma-1受體,攻擊性,精神病,學習,記憶,抑郁,焦慮,應激,左洛復和帕羅西汀治療精神病性抑郁癥的比較（住院患者）,Zanardi et al (1996),A: 反應=HAM-D<8 及 妄想體驗值<1,75%,0%,

8、27%,41%,舍曲林 50–150 mg/day (n=24)帕羅西汀20–50 mg/day (n=22),終末有反應者a:,因激越、焦慮和失眠退出的比率,p=0.003,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,舍曲林與氯丙咪嗪療效的比較治療16周時療效優(yōu)于氯丙咪嗪,,,,,,,,,,0,1,2,4,6,8,12,16,Y-BOCS評分：與基線改變的平均改變,,,氯丙咪嗪50-200mg（n＝8

9、1),舍曲林50-200mg（n＝86),周 數(shù),*p=0.04,*,隨機分組的對照研究：ITT人群（LOCF）,舍曲林與氯丙咪嗪療效的比較隨機分組的對照研究：ITT人群,p=0.02,p=0.01,,,p=0.04,最后一次就診時與基線相比的平均變化（%）,Bisserbe et al (1997),對強迫觀念與強迫行為的療效,強迫性思想（Y-BOCS項目1）,強迫性行為（Y-BOCS項目6）,所占用的時間,Y-BOC

10、S評分：最后一次就診時與基線相比的平均改變（%）,p=0.002,P<0.01,,,,,,,,,Bisserbe et al (1997),舍曲林與氯丙咪嗪因不良反應事件中斷治療的比例,由于不良反應事件而退出治療患者%,p=0.015,Bisserbe et al (1997),SRI,DRI,舍曲林,眾多文獻支持——有效,SSRI對5-HT的抑制能力,IC50 values for inhibition of synaptos

11、omal serotonin reuptake by SSRIs,IC50 值,Hyttel (1994),意義：盡管藥理學參數(shù)不能完全等同于臨床療效，但大體上可以反映療效。,IC50 值越小，對5-HT的抑制能力越強Lower IC50 values indicate greater intrinsic potency,對于嚴重抑郁患者舍曲林療效顯著優(yōu)于氟西汀,該文章對5項(>12周)RCT研究進行了薈萃分析。共涉及MD

12、D患者1088名（舍曲林組547人, 氟西汀組541人）, 其中嚴重抑郁亞組(High severity subgroup)中，舍曲林101人，氟西汀111人。 Feiger, Int Clin Psychopharm, 2003,臨床痊愈[MADRS*評分≤10分],有效[MADRS*改善≥50%],艾司西酞普蘭10mg/d(n=104),左洛復® 50-200mg/d(n=107),患者比例LOCF(%),左洛復

13、74;治療抑郁療效和艾司西酞普蘭相當,MADRS： Montgomery-Asberg抑郁量表,LOCF：末次觀測值結轉法,HAM-D：Hamilton抑郁量表,Ventura D,et al .Curr Med Res Opin 2007; 23(2) 245–250,左洛復® vs艾司西酞普蘭8周研究,58%,58%,75%,70%,臨床痊愈[HAM-D *評分≤7分],有效[HAM-D *改善≥50%],69%,7

14、2%,53%,49%,,,左洛復®可有效治療強迫癥,Filippo Bogetto,et al. European Neuropsychopharmacology;2002(12):181–186,相較于基線的Y-BOCS平均變化,治療時間(周),* 與快速滴定組相比,P=0.004#與快速滴定組相比,P=0.008,快速滴定組：5天內滴定至150mg/d (n=14)緩慢滴定組：15天內滴定至150mg/d (n=13)

15、,Y-BOCS ：Yale-Brown 強迫量表,*,#,左洛復®組的平均Y-BOCS總分均值顯著減少，且快速滴定組起效更快,強迫癥,左洛復®有效治療兒童青少年強迫癥,CY-BOCS：兒童耶魯布朗強迫量表,NIMH- CGI：國家精神衛(wèi)生研究院-臨床總體印象量表,自基線到終點CY-BOCS評分減少5%,＊有效：CGI-I評分為1或2(好或非常好),終點時OCD患者的有效率＊,患者百分比（%）,P=0.03,P=0

16、.02,,安慰劑(n=95),左洛復® 50-200mg(n=92),,March JS， et al. JAMA. 1998;280(20):1752-1756,,,,,,,左洛復®有效治療經前期緊張綜合癥,Susan G，et al. J clin Psychiatry .2006;67:1624-1632,臨床癥狀改善有效率（%）,持續(xù)給藥,癥狀發(fā)作,黃體期,左洛復® 25mg(n=48),左洛復

17、® 50mg(n=45),安慰劑® (n=50),*,*,*,*,劑量方案,*P<0.05,,,,,,左洛復®文拉法辛西酞普蘭左旋西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀,CYP 1A2,CYP 2D6,,,,,,,,,CYP 2C9/10,CYP 2C19,CYP 3A3/4,?,?,?,?,?,+++,?,+,+,+,++,+++,?,+++,?,?,?,?,?,?,+++,?,?,?,?,?,

18、+++,++,?,?,?,?,?,++,+,? 無或極小的影響 (150%) **該抗抑郁藥與經此CYP酶代謝的藥物合用時，增加后者血漿濃度水平的百分比％,美國門診抑郁診治指南第二版中對于抗抑郁藥對P450酶影響的比較,Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,左洛復®很少影響

19、肝代謝酶，減少藥物相互作用風險,,,,SADHART研究顯示:左洛復®是唯一具有心血管安全性循證醫(yī)學證據(jù)的抗抑郁藥,Glassman AH, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(6):701-709,SADHART研究：左洛復顯著改善心血管疾病患者的抑郁癥狀且不影響心臟功能,LVEF：左心室射血分數(shù)(評價心泵血功能的重要指標),有效率§(％),所有患者,抑郁復發(fā),嚴重抑郁＊,P=0.01,P

20、=0.003,P=0.001,,,安慰劑,§終點時CGI≤2； ＊先前2次發(fā)作且HAMD>18的患者,Glassman AH, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(6):701-709,,,左洛復®在心血管病高危患者中抗抑郁療效確切,左洛復®抗抑郁同時不影響心臟功能,基線,第16周,左洛復®50-200 mg/d (n=186),(n=183),SADHART研究證實，

21、左洛復®與其他藥物相互作用風險低,研究結果：左洛復®對心血管各項主要指標均無影響(P>0.05)；嚴重心血管事件發(fā)生率：左洛復®組14.5%，安慰劑22.4%。,左洛復®治療組合并用藥情況,33%,12%,66%,85%,19%,30%,78%,53%,91%,32%,服藥患者比例(%),Glassman AH, et al. JAMA. 2002 Aug 14;288(6):701-

22、709,左洛復®可有效預防卒中后抑郁,Rasmussen et al. Psychosomatics, 2003,,左洛復®治療抑郁、焦慮/軀體化癥狀患者的耐受性更好,左洛復 vs 氟西汀、帕羅西汀10-16周研究,Fava, et al. J Affect Disord. 2000; 59: 119-126,平均劑量左洛復® (n=43) ：104mg/d 氟西汀(n=35)：44mg/d 帕

23、羅西汀(n=30) ： 36mg/d,因不良反應中斷治療的患者比率(%),左洛復® 、氟西汀和帕羅西汀組中斷治療率比較,左洛復®,氟西汀,Harvey BH, et al. S Afr Med J. 1997; 87 (Suppl 4): 540-50, 552,產生鎮(zhèn)靜作用的患者比例(%),左洛復®的鎮(zhèn)靜作用較輕,抗抑郁藥產生鎮(zhèn)靜作用的比較,,?中青年患者：精力充沛?老年人：避免摔倒,,,,左洛復&#

24、174;對體重影響很小,Fava , et al. J Clin Psychiatry. 2000;61:863-867,,,最終平均治療劑量左洛復® ：94mg/d 氟西?。?2mg/d 帕羅西汀：37mg/d,體重增加7%的患者比例(%),治療26-32周后相較于基線體重增加7%的患者比例比較,,左洛復®(n=48),帕羅西汀(n=47),氟西汀(n=44),左洛復®停藥反應少，僅為少量眩暈,Co

25、upland NJ，et al . J Clin Psychopharmacol. 1996; 16: 356-362,發(fā)生停藥反應的患者比例(%),,(n=50),(n=43),® (n=45),停藥反應發(fā)生率比較,左洛復®對兒童青少年具有良好安全性,Rynn M, et al. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Feb-Apr;16(1-2):103-16,兒童(n=1