天壇醫(yī)院山東卒中質(zhì)控指南解讀規(guī)范化治療與綜合管理分析解析

1、癲癇最新指南更新解讀,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 李志梅,規(guī)范化治療與綜合管理,癲癇治療的歷史進(jìn)步,抗癲癇新藥在臨床越來越多的使用癲癇外科治療迷走神經(jīng)刺激術(shù)生酮飲食,Karceski S, Morrell M, Carpenter D. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,癲癇治療的歷史進(jìn)步,,,,,1937年,,1857年,1857溴化物,1912苯巴比妥類,,1974年

2、,,1987年,1938苯妥英鈉,1938，撲米酮1960，乙琥胺1963，卡馬西平 ……,1974丙戊酸,廣譜AED開創(chuàng)了新紀(jì)元第一種以作用機(jī)制為基礎(chǔ)的AED不良反應(yīng)較之前AED輕,新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴噴丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加賓1999，奧卡西平2000，左乙拉西坦……,1. 童曉欣, 童萼塘.

3、 抗癲癇藥物的發(fā)展史與新型抗癲癇藥. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào). 2007;26(2):111-115.2. Loscher W.CNS Drugs. 2002;16(10):669-694.,傳統(tǒng)AEDs與新型AEDs的療效差異,1 Kwan P, Brodie MJ. N Engl Med. 2000; 342:314-315 2 Payakachat et al. J Manag Care Pharma 2006;55-60.,,,

4、,近10年的更新與發(fā)展？,最新更新指南,2013年 ILAE指南更新國際抗癲癇聯(lián)盟,國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)是一個(gè)由40多個(gè)國家的抗癲癇協(xié)會(huì)組成的全球性抗癲癇機(jī)構(gòu)ILAE每四年選舉一屆新的管理委員會(huì)來負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)的工作。管理委員會(huì)負(fù)責(zé)組織世界各地的專家，就癲癇的分類、診斷、抗癲癇藥(AED)治療、癲癇的外科治療等問題開會(huì)討論。治療策略方面ILAE設(shè)有幾個(gè)分委會(huì)，其中包括制定治療指南的分委會(huì)。,ILAE 證據(jù)級(jí)別,Epilepsia

5、, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE 證據(jù)級(jí)別,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE 主要推薦級(jí)別定義,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇

6、,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,4項(xiàng)RCT （III級(jí)證據(jù)4項(xiàng)）4項(xiàng)meta分析,新證據(jù)匯總（2006-2012）,獲得新的 I 級(jí)或 II 級(jí)證據(jù),獲得新的 III 級(jí)證據(jù),無,VPA, CBZ, LEV, LTG, PHT, TPM,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.11

7、11/epi.12074,重要研究證據(jù)介紹,丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯,SANAD研究證據(jù)2007年一項(xiàng)含716名患者的大規(guī)模開放性研究比較了丙戊酸鈉、托吡酯和拉莫三嗪治療全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作和未分類癲癇的療效。隨機(jī)抽樣時(shí)間到治療失敗時(shí)間丙戊酸鈉顯著優(yōu)于托吡酯特發(fā)性全面性癲癇患者，丙戊酸鈉顯著優(yōu)于拉莫三嗪和托吡酯,Glauser T A, Cnaan A, Shinnar S, et al. New England Journal

8、of Medicine, 2010, 362(9): 790-799.,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦級(jí)別更新,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,

9、兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作推薦級(jí)別更新,兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作2006-2012年間無新證據(jù)更新,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,兒童失神發(fā)作,2

10、項(xiàng)RCT （I級(jí)證據(jù)1項(xiàng) III級(jí)證據(jù)1項(xiàng)）1項(xiàng)meta分析1項(xiàng)系統(tǒng)綜述,新證據(jù)匯總（2006-2012）,獲得新的 I 級(jí)或 II 級(jí)證據(jù),獲得新的 III 級(jí)證據(jù),VPA, ESM, LTG,LEV,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,重要研究證據(jù)介紹,丙戊酸鈉、拉莫三嗪、乙琥胺,2010年一項(xiàng)雙盲優(yōu)效性研究在446例兒童失神發(fā)作患者中比較了丙戊酸鈉、乙琥胺

11、和拉莫三嗪的療效。治療20周時(shí)治療成功率：丙戊酸鈉 66%乙琥胺 58%拉莫三嗪 39%治療20周丙戊酸鈉顯著優(yōu)于拉莫三嗪,Glauser T A, Cnaan A, Shinnar S, et al. New England Journal of Medicine, 2010, 362(9): 790-799.,兒童失神發(fā)作推薦級(jí)別更新,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.11

12、11/epi.12074,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,成人部分起源的癲癇,6項(xiàng)RCT （I級(jí)證據(jù)2項(xiàng) III級(jí)證據(jù)4項(xiàng)）4項(xiàng)meta分析,新證據(jù)匯總（2006-2012）,獲得新的 I 級(jí)或 II 級(jí)證據(jù),獲得新的 III 級(jí)證據(jù),LE

13、V, ZNS,LTG, OXC, PHT, TPM, GBP,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,重要研究證據(jù)介紹,I級(jí)證據(jù) 2007年一項(xiàng)含579例患者的非劣效性研究比較了左乙拉西坦和卡馬西平控釋片單藥治療的療效，部分性起源癲癇亞組結(jié)果6周癲癇無發(fā)作率左乙拉西坦（73.3%）和卡馬西平（72.5%）相當(dāng)I級(jí)證據(jù) 2012年一項(xiàng)含583例未經(jīng)治療的部分性起源癲

14、癇患者的非劣效性研究比較了唑沙尼胺和卡馬西平控制片單藥治療療效，26周癲癇無發(fā)作率唑沙尼胺（79.4%）與卡馬西平（83.7%）相當(dāng),卡馬西平、左乙拉西坦、唑沙尼胺,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,成人部分起源癲癇推薦級(jí)別更新,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,Meta分析：抗癲癇藥物治療部分起源

15、癲癇的療效與耐受性,包含6346例患者共43項(xiàng)研究評(píng)估目前傳統(tǒng)抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物治療難治性部分性癲癇的療效和耐受性,Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):649-67,抗癲癇藥物療效和耐受性綜合評(píng)價(jià),抗癲癇藥物療效和耐受性平衡方面，丙戊酸鈉、左乙拉西坦、加巴噴丁在所有抗癲癇藥物中最為突出,,Bodalia PN et al. Br J Clin P

16、harmacol. 2013 Nov;76(5):649-67,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,兒童部分起源的癲癇,2項(xiàng)RCT （III級(jí)證據(jù)2項(xiàng)）4項(xiàng)meta分析,新證據(jù)匯總（2006-2012）,獲得新的 I 級(jí)或 II 級(jí)證

17、據(jù),獲得新的 III 級(jí)證據(jù),無,CBZ, VGB, ZNS,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,兒童部分起源癲癇推薦級(jí)別更新,Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)

18、作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,老人部分起源癲癇推薦級(jí)別更新,2006-2012年間僅1項(xiàng)RCT更新（證據(jù)等級(jí)III）CBZ, LTG獲得新的證據(jù),Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童全

19、身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,BECTs推薦級(jí)別更新,2006-2012年間僅1項(xiàng)RCT更新（證據(jù)等級(jí)III）LEV, OXC獲得新的證據(jù),Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南2013 癲癇治療分類推薦,成人部分起源的癲癇,兒童部分起源的癲癇,老人部分起源的癲癇,成人全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,

20、兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作,兒童失神發(fā)作,兒童良性中央回-顳葉棘波癲癇（BECTS）,青少年肌陣攣癲癇（JME）,青少年肌陣攣癲癇推薦級(jí)別更新,2006-2012年間僅1項(xiàng)RCT更新（證據(jù)等級(jí)III）TPM, VPA獲得新的證據(jù),Epilepsia, **(*):1-13, 2013. doi: 10.1111/epi.12074,ILAE指南更新總結(jié),ILAE指南嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)的原則對(duì)臨床研究的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，客觀公正，具有極強(qiáng)的治療指

21、導(dǎo)價(jià)值丙戊酸鈉和乙琥胺成為兒童失神發(fā)作的A級(jí)推薦藥物左乙拉西坦、唑尼沙胺成為成人部分起源癲癇的A級(jí)推薦藥物老人部分起源癲癇、兒童全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、JME、BECTs沒有高質(zhì)量的證據(jù)更新傳統(tǒng)藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平在不同類型癲癇中的作用仍不可取代現(xiàn)有的臨床證據(jù)尚不能說明新型抗癲癇藥物的安全性、耐受性比傳統(tǒng)藥物更具優(yōu)勢(shì),NICE2012指南-綜合治療與管理,2012年 NICE指南更新英國國家健康與臨床優(yōu)化研究所

22、,1.8 疾病管理,1.9 藥物治療,1.12 生酮飲食,1.13 迷走神經(jīng)刺激,1.11 精神心理干預(yù),……,……,NICE clinical guideline 137,NICE2012 癲癇的診斷——人群定義,,,,兒童,出生28天到11歲的癲癇患者,,,,青年,12歲到17歲的癲癇患者,,,,成人,18歲以上的癲癇患者,,,,老人,65歲以上的癲癇患者,NICE clinical guideline 137,NICE2

23、012 藥物治療建議,選擇藥物時(shí)需個(gè)體化選藥,抗癲癇藥物的選擇應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征類型、合并用藥、合并癥、患者的生活方式、患者及其家屬與看護(hù)者的意愿綜合考慮,,,NICE clinical guideline 137,NICE2012 藥物治療建議,Case 1 13歲，女性 主訴：發(fā)作性四肢抽搐，意識(shí)喪失2月，清醒時(shí)發(fā)作。2次。 出生史（-） 生長(zhǎng)發(fā)育正常 癲癇家族史（-） 其他發(fā)作形式？

24、（追問病史） 晨起為著的上肢不自主抖動(dòng)1年，否認(rèn)失神。,NICE2012 藥物治療建議,頭核磁（-）VEEG,NICE2012 藥物治療建議,發(fā)作類型 全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作 肌陣攣發(fā)作 綜合征類型 青少年肌陣攣癲癇,NICE2012 藥物治療建議,如何選用AEDs? 左乙拉西坦 1500mg/d GTCS

25、 拉莫三嗪 200mg/d myoclonic 丙戊酸鈉 750mg/d seizure free,NICE2012 藥物治療建議,應(yīng)盡可能進(jìn)行單藥治療，如果起始治療不成功，可先考慮更換另一種藥物繼續(xù)單藥治療 單藥治療 換藥治療 聯(lián)合治療,,,NICE2012 藥物治療建議,若因不良反

26、應(yīng)或癲癇繼續(xù)發(fā)作導(dǎo)致藥物治療失敗，添加藥物可逐步加至耐受劑量后先前藥物方可逐步減量注意嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況（皮疹、血液系統(tǒng)異常等）,NICE2012 藥物治療建議,當(dāng)單藥治療的嘗試無法控制癲癇發(fā)作時(shí)方可考慮聯(lián)合治療，若聯(lián)合治療的嘗試未能帶來預(yù)期收益，應(yīng)換回患者既往最易接受的治療方案,NICE2012 藥物治療建議,因生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)差異，同一藥物長(zhǎng)期治療過程中不建議更換不同商家的藥物。,NICE clinical guidelin

27、e 137,NICE 2012 不同癲癇類型的治療推薦,NICE clinical guideline 137,NICE 2012 癲癇綜合征的治療推薦,NICE2012 精神心理學(xué)干預(yù),精神心理學(xué)干預(yù)可作為藥物治療的補(bǔ)充,精神心理學(xué)干預(yù)包括放松療法、認(rèn)知行為治療和生物反饋治療癲癇患者接受了最佳的藥物治療仍不足以控制癲癇時(shí)可以聯(lián)合精神心理學(xué)干預(yù)精神心理學(xué)干預(yù)能夠提高部分患者的生活質(zhì)量精神心理學(xué)干預(yù)可用于治療耐藥的兒童和青少年癲癇患

28、者精神心理學(xué)干預(yù)作為輔助療法不能替代藥物治療，目前尚不能證明其能夠減少癲癇發(fā)作頻率,NICE clinical guideline 137,癲癇的精神共病,高發(fā)病率：1/3患者存在精神共病抑郁焦慮其他精神障礙,癲癇的精神共病-抑郁,終身發(fā)生率：17%-43%臨床表現(xiàn) 嚴(yán)重抑郁 心理沮喪 非特定性抑郁障礙 亞綜合征抑郁發(fā)作

29、 遲滯性抑郁 激越性抑郁,癲癇的精神共病-抑郁,危險(xiǎn)因素 多種抗癲癇藥物治療 病程長(zhǎng) 部分性發(fā)作 癲癇發(fā)作頻繁 醫(yī)源性 對(duì)精神不利的AEDs 既往精神病史者停用穩(wěn)定情緒的AEDs 抗抑郁治療中

30、加用肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs (PB、CBZ、大劑量TPM、OTC),癲癇的精神共病-抑郁,機(jī)制 結(jié)構(gòu)異常：海馬、杏仁核、額葉萎縮 神經(jīng)遞質(zhì)異常：5羥色胺水平下降,癲癇的精神共病-抑郁,診斷：臨床+量表預(yù)防 易感者盡量避免應(yīng)用對(duì)精神有不利影響的AEDs

31、 作用于GABA的AEDs（苯巴比妥、苯二氮卓類、噻加賓、氨己烯酸、加巴噴?。┍桨捅韧?、苯二氮卓類 劑量相關(guān)性 抑制5羥色胺分泌作用以及其他引起抑郁的AEDs(托吡酯、唑尼沙胺、左乙拉西坦),癲癇的精神共病-抑郁,停用有情緒穩(wěn)定作用的AEDs，應(yīng)監(jiān)測(cè)精神狀態(tài) 丙戊酸、卡馬西平、奧卡希平、拉莫三嗪 應(yīng)用酶誘導(dǎo)作用的AEDs，調(diào)整APDs劑量 癲

32、癇外科術(shù)前評(píng)估患者精神心理狀態(tài),癲癇的精神共病-抑郁,治療 抗抑郁藥物 認(rèn)知行為治療 調(diào)整抗癲癇藥物,癲癇的精神共病-抑郁,癲癇的精神共病-抑郁,抗抑郁藥物 首選SSRIs 合并抑郁焦慮SSRIs,SSNIs均有效 小劑量開始，緩慢加量，不能突然停用 SS

33、RIs(肝酶抑制劑)可以增加AEDs的血藥濃度 注意識(shí)別雙向情感障礙 重度抑郁建議精神?？凭驮\ 增加癲癇發(fā)作？ SSRIs,SSNIs,僅血藥濃度過高以及代謝緩慢時(shí)發(fā)作增多 治療劑量可致發(fā)作：氯丙咪嗪、麥普替林、丁胺苯丙酮、氯呱氧卓,癲癇的精神共病-焦慮,發(fā)生率：11%-23%臨床表現(xiàn) 全面性

34、焦慮 驚恐發(fā)作 強(qiáng)迫觀念及強(qiáng)迫行為 恐懼癥 社會(huì)焦慮,癲癇的精神共病-焦慮,SSRIs類藥物苯二氮卓類藥物個(gè)體化治療,NICE2012 生酮飲食,轉(zhuǎn)診到三級(jí)醫(yī)院的兒童和青少年在接受合適的藥物治療后仍未無明顯治療反應(yīng)的患者可考慮生酮飲食,生酮飲食是2012更新的新增內(nèi)容,NICE clinical guideline 137,高脂低碳水化合

35、物適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì),NICE2012 迷走神經(jīng)刺激術(shù),對(duì)于耐受藥物治療且不適合外科切除手術(shù)的患者，迷走神經(jīng)刺激術(shù)可作為減少癲癇發(fā)作頻率的輔助治療手段。主要包括成人、青少年和兒童伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的部分起源癲癇和全面性癲癇可能改善情緒，控制抑郁彌補(bǔ)藥物治療的蜜月效應(yīng),迷走神經(jīng)刺激是部分難治癲癇的輔助治療手段,NICE clinical guideline 137,總 結(jié),丙戊酸鈉和乙琥胺成為兒童失神發(fā)作的A級(jí)推薦藥物左乙拉西