放射性肺炎劑量學分解

1、放射性肺炎研究及相關(guān)影響因素分析,蔡園園,放射性肺炎是胸部惡性腫瘤患者接受放療或同步放化療后最常見的劑量限制性毒性之一，其發(fā)生率國內(nèi)外文獻報道不一，１４．６％～３７．２％， 放射學改變的發(fā)生率則高達 15%～100%。多發(fā)生在放療結(jié)束后６個月之內(nèi)，其對肺實質(zhì)的損傷較為嚴重, 最終發(fā)展為放射性肺纖維化。,放射性肺炎限制了臨床使用更高、更有效的照射劑量以及聯(lián)用其他方法治療腫瘤，并且嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和生存期，嚴重的放射性肺炎甚至

2、可危及生命。如何盡量減少放射性肺炎的發(fā)生, 是目前臨床研究的重點問題。,放射性肺炎發(fā)生機制,對放射性肺損傷的認識,一般認為與活性氧自由基和體內(nèi)細胞因子的產(chǎn)生、表達及信號傳導(dǎo)有關(guān)。尚沒有被完全認識, 目前大多數(shù)學者達成共識的兩種學說: ①經(jīng)典傳統(tǒng)的組織學改變學說—肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷學說 ②分子生物學機制。,1、肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷學說,RIP 主要的靶細胞為肺泡Ⅱ型細胞、血管內(nèi)皮細胞。Ⅱ型肺泡上皮細胞受損后會最早發(fā)

3、生生物學特性的改變, 從而影響對Ⅰ 型肺泡上皮細胞的修復(fù), 導(dǎo)致不可逆肺纖維化。放射性肺炎以及由炎癥因子介導(dǎo)的急性自發(fā)性免疫樣反應(yīng), 是一種淋巴細胞性肺泡炎。 這就是為何臨床上應(yīng)用抗生素效果不佳, 而用 糖皮質(zhì)激素 治療有的原因。,2、分子生物學機制,細胞因子媒介的多細胞間的相互作用起始并維持放射性肺損傷的過程。與放射性肺損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細胞因子,主要包括成纖維細胞增殖分化、調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝的轉(zhuǎn)化生長因子-B(TGF-B

4、)、介導(dǎo)炎性反應(yīng)為主的腫瘤壞死因子(TNF-A)、血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)和血小板源性生長因子(PDGF)等。,國內(nèi)外大量研究證實,TGF-B與放射性肺纖維化發(fā)生和形成關(guān)系最密切,可以作為放射性肺損傷的危險預(yù)測因子,被普遍認為是放射性肺損傷的發(fā)生機制。照射后肺 TGF-β的表達明顯增強, 發(fā)生 RIP 的患者血漿TGF-β含量在放療結(jié)束時持續(xù)升高。放射治療期間血漿中 TGF-β水平的高低反映了放射性肺損傷發(fā)生風險的高低。,2、分

5、子生物學機制,臨床表現(xiàn),早期有氣促、干咳、咯痰、發(fā)熱和胸部不適,以后可逐漸出現(xiàn)呼吸困難和干咳加重,或合并感染及心功能不全出現(xiàn)肺心病的癥狀和體征。放射性肺纖維化主要表現(xiàn)為程度不同的呼吸困難,通常在1~2年時達到穩(wěn)定。,診斷標準,按美國放射腫瘤學協(xié)作組ＲＴＯＧ放射性肺損傷標準評價放射性肺炎的發(fā)生。其影像學診斷標準包括：１、有胸部放療病史；２、在Ｘ線片或ＣＴ上出現(xiàn)與放射野基本一致的肺部病變，可見斑片狀、片狀密度增高的模糊陰影，ＣＴ片可

6、見磨玻璃狀或云霧狀陰影，典型者呈“直的邊緣效應(yīng)”或“十字征”，可伴有胸膜反應(yīng)或少量胸腔積液；３、肺部病變在抗生素治療１周后不消失或?qū)⒂谰眯源嬖凇?相關(guān)影響因素分析,照射面(體)積、總劑量,肺是“并聯(lián)器官”, 由許多相互平行的功能單位組成。如果其中一部分功能單位遭到破壞, 其它功能單位不受影響。放射性肺損傷發(fā)生的嚴重程度與超過肺放射性耐受量(閾值)的肺體積大小有著非常密切的關(guān)系。全肺照射時, 發(fā)生放射性肺損傷的閾值很低,約為 6～8Gy

7、, 但部分肺組織受到照射時, 放射性肺損傷的閾值一般為 20～30Gy。,肺組織的受照容積超過 10%即可產(chǎn)生明顯的肺損傷。常規(guī)分割 2Gy/次時, 肺在受照射體積為 1/3、2/3、3/3 時的 TD5分別為 45Gy、30Gy 和 17.5Gy照射野≥180cm2, 放射性肺炎發(fā)生率為 15.3%, 照射野<180cm2時為 5.7%?？倓┝康陀?20Gy 很少發(fā)生 RIP, 而 60Gy 幾乎均有不同程度的 R

8、IP 出現(xiàn)。,多個劑量參數(shù)與急性放射性肺炎發(fā)生的危險性增加相關(guān),包括肺平均受量及接受一定劑量的體積的百分比。,肺平均受量＞８．５Ｇｙ者或增加１Ｇｙ時，Ｖ２０每增加１％時、Ｖ３０每增加１％時或Ｖ４０每增加１％時均是放射性肺炎發(fā)生率顯著升高的相關(guān)因素。,肺平均受量每增加１Ｇｙ，則放射性肺炎發(fā)生的風險增加１６．２％。 肺平均受量＞８．５ Ｇｙ患 者 發(fā) 生 放 射 性 肺 炎 風 險 是≤８．５Ｇｙ患者的約３．８倍。,研究顯示：發(fā)生放

9、射性肺炎組的平均 V20, V30, 和 V40分別為42.0%、38.0%、31.0%(n=2); 未發(fā)生放射性肺炎組的平均 V20、V30、V40值分別為 23.5%、21.0%、17.2%,目前V20評價治療計劃、預(yù)測 RIP發(fā)生率已得到了普遍的認可。研究表明當 V20 分別為40%時, 2 年 RIP 發(fā)生率分別為 0、7%、13%及 36%。,因放射性肺炎死亡的患者 V20均≥35%, 發(fā)生 3級以上放射性肺炎的患者 V

10、20均≥32%學者推薦為避免發(fā)生重度放射性肺炎, V20 應(yīng)<25%,臨床上NSCLC 的三維治療計劃系統(tǒng)(3D- TPS) 中, 常采用V20作為評價治療計劃的參數(shù): V2035%, 則應(yīng)放棄所設(shè)計的治療計劃。復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院采用V20≤30%作為治療計劃的評價標準。,V20的大小不僅與放射性肺炎的發(fā)生率高低相關(guān),而且與放射性肺炎的嚴重程度明顯相關(guān)。V2040%時23%出現(xiàn)3~5級放射性肺炎。,放射性肺炎的發(fā)生與肺

11、V30的關(guān)系:研究表明當肺V30為17. 7%時,放射性肺炎的發(fā)生率為6%,當肺V30為17. 8% -24. 5%時,其發(fā)生率則高達24%, 故肺V30應(yīng)控制在18%以下。,全肺平均劑量(MLD) 與放射性肺炎呈顯著正相關(guān)。Hernando研究MLD 在30Gy 時, RIP 發(fā)生率分別為 10%、16%、27%及 44%。Graham MLD 在30Gy 時, RIP (≥2 級) 的發(fā)生率分別為 0、9%、24%及 2

12、5%。,肺的 NTCP 和放射性肺炎,NTCP 是在放療劑量- 反應(yīng)關(guān)系基礎(chǔ)上設(shè)定的劑量學參數(shù), 是指正常組織接受一定體積- 劑量照射后發(fā)生并發(fā)癥的概率。,在 NSCLC 3- DCRT 計劃中, 根據(jù) DVH 計算出的肺 NTCP 值, 從生物效應(yīng)分布的角度進行 NSCLC 放療方案的評估和比較, 不僅能預(yù)測正常肺組織的放射生物效應(yīng), 也可以在給予相同處方劑量的前提下比較不同放療計劃的優(yōu)劣。將雙肺作為一個器官時, NTCP值≥12

13、.0%組放射性肺炎發(fā)生 率 為 29.0%, NTCP值<12.0%組放射性肺炎發(fā)生率為 0。,分次劑量大小,單次大劑量照射與多次小劑量照射兩者的放射生物效應(yīng)是不同的， 后者的放射耐受性明顯高于前者。如全肺單次照射, 安全劑量為 7Gy, TD5是8.2Gy, TD50為 9.3Gy, 而在分割劑量為 1.5Gy～2.0Gy的全肺照射時, 其 TD5為 26.5Gy, TD50為 30.5Gy,分次劑量大小,國內(nèi)蔣國梁曾報道當照

14、射劑量 59.4Gy, 每次 1.8Gy, 急性放射性肺炎發(fā)生率 17%, 后期放射性肺纖維化為 0, 而當照射劑量 60Gy, 每次 2.0Gy, 分割劑量僅提高了0.2Gy, 上述損傷分別升至 34%和 9%?？梢娒看畏指钫丈鋭┝吭叫? 肺的損害越少, 耐受量越高。,兩次照射間隔時間,兩次照射間隔時間的長短直接影響肺的放射性損傷。間隔時間太短, 第一次照射產(chǎn)生的肺組織修復(fù)不完善, 則肺放射性損傷加重。肺的半修復(fù)時間 T1/2

15、為 30分鐘至數(shù)小時。COX 等觀察到肺癌超分割放療中,兩次照射時間應(yīng)根據(jù) T1/2盡可能延長, 其正常組織SLD 的修復(fù)時間大于 6 小時。而只要總照射劑量和分割劑量不變, 總療程延長或縮短并不影響放射性肺損傷。,照射部位,肺底部放射性損傷比肺上部更常見, 肺下部平均受量預(yù)測放射性肺炎的價值高于肺上部平均受量的價值。肺門、縱隔區(qū)放療發(fā)生放射性肺炎概率大, 有報道肺門合并縱隔照射, 約 15%的病例出現(xiàn)放射性肺炎癥狀, 這可能由于

16、放療使肺門、縱隔內(nèi)淋巴管狹窄或閉塞, 引起肺部淋巴循環(huán)障礙所致。,而放療靶區(qū)以肺野為主的患者其放射性肺炎發(fā)生風險是靶區(qū)以縱隔為主患者的３倍。肺癌與食管癌放療后發(fā)生放射性肺炎的概率分別為２６．９％與１３．２％，肺癌患者風險明顯更高,放療技術(shù),平行野照射較切線野照射或成角野照射, 連續(xù)放療較分段治療更易于產(chǎn)生 RIP。三維適形、調(diào)強放療在胸部放療中的應(yīng)用, 在臨床上提高了療效, 減少了放射性肺炎的發(fā)生。于金明等報道使用大分割立體三

17、維適形放療治療局部晚期 NSCLC,顯示大分割較常規(guī)分割放療肺后期并發(fā)癥發(fā)生率較高。,其他因素,年老體邁患者、患有慢性支氣管炎、肺氣腫、心臟病患者、既往化療者、既往放療史，同步放化療者增加了肺放射性損傷的危險性。女性 RIP 的發(fā)生率明顯高于男性。認為女性肺體積相對較小, 同樣的照射野更容易發(fā)生 RIP。,既往化療者、同步放化療者發(fā)生放射性肺炎的風險分別提高２．９倍及２．７倍。而既往曾行放療治療的再次行胸部放療后發(fā)生放射 性肺炎，

18、其風險是既往未行放療患者的６．９倍。 合并化療的 RIP 發(fā)生率為 10%~20%主要的藥物有博萊霉素、吉西他濱、紫杉醇等。,預(yù)防與治療,由于放射性肺炎的發(fā)生機制尚不十分明確, 療效也不甚理想, 重在預(yù)防。主要措施是減少對正常肺組織的放射劑量; 盡可能縮小照射面( 體) 積; 避免放、化療同時進行; 治療慢性疾患。對臨床無癥狀的輕癥 RIP 患者, 可不予以特殊的處理。,預(yù)防與治療,目前認為治療急性放射性肺炎最常用而有效的方

19、法主要用腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素, 輔以吸氧、平喘、止咳等對癥治療。癥狀明顯者需要配合大劑量腎上腺皮質(zhì)激素并廣譜抗生素控制感染。激素劑量宜大, 時間宜長。應(yīng)該指出的是, 放射性肺炎是一種淋巴細胞性肺泡炎, 其病因不是細菌感染, 在沒有感染時抗生素僅僅是預(yù)防用藥, 合并感染時應(yīng)依藥敏結(jié)果選擇抗生素,腎上腺皮質(zhì)激素合并抗生素雖可暫時緩解癥狀, 部分抑制肺損傷的發(fā)展, 但其副作用較大, 易致二重感染、菌群失調(diào)、免疫抑制等, 不宜作預(yù)防給藥或