2015版老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應用專家共識解讀

1、2015版老年人質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)合理應用專家共識解讀,藥學部臨床藥學科2016年11月1日,2024/2/8,1,背景,質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs) 自上世紀80年代問世至今20多年來，顯著地改善了酸相關性疾病的臨床結(jié)局，對酸相關性疾病的治療具有里程碑式的意義。由于其突出的療效和良好的安全性，在臨床上的應用范圍不斷擴大，處方量與日俱增。 但是近幾年來，PPIs過度使用(超適應證

2、、超劑量、超療程)的問題日益突出，潛在的不良反應也備受重視。PPIs是老年人的常用藥物之一，老年人共病多，常多重用藥，藥物間相互作用機會多，藥物不良反應發(fā)生率高一。,背景,因此，老年患者如何科學、合理應用PPIs也尤為重要。為此，中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會老年消化學組和《中華老年醫(yī)學雜志》編輯委員會，組織國內(nèi)部分老年病、消化病和臨床藥理學專家，制定了本共識，供廣大老年病科和全科醫(yī)生應用PPls時參考。,內(nèi)容摘要,2024/2/8,4,一、老

3、年人PPIs的藥代動力學特點及作用機制,老年肝臟對藥物的代謝轉(zhuǎn)化能力降低，腎臟對藥物的清除能力降低，藥物半衰期延長、腎毒性增加。因此，了解老年人PPIs的藥代動力學特點及作用機制，對合理應用PPIs具有重要意義。PPIs體內(nèi)代謝迅速血漿半衰期在2 h以內(nèi)，PPIs蛋白結(jié)合率均在90％以上，PPIs主要通過細胞色素P450系統(tǒng)CYP2C19和CYP3A4在肝內(nèi)代謝，PPIs經(jīng)腎臟清除。,2024/2/8,5,不同種PPIs在體內(nèi)的代謝情

4、況,2024/2/8,6,?CYP2C19是大部分PPIs在肝內(nèi)代謝的主要途徑，泮托拉唑和雷貝拉唑?qū)YP2C19的依賴性較低。泮托拉唑雖主要經(jīng)CYP2C19代謝，但對其親和力較低，且其特有的二相代謝，也降低了其對CYP2C19的依賴性。,老年人PPIs的藥代動力學特點,2024/2/8,7,老年人、腎功能不全和輕中度肝功能不全患者的PPIs藥代動力學與青年人相似，所以無需調(diào)整劑量；但嚴重肝功能不全患者，其最大曲線下面積(AUC ma

5、x)值為肝功能正常者的2～3倍，血漿半衰期明顯延長，應用PPIs應相應減量,PPIs作用機制,PPIs是苯并咪唑的衍生物，主要在小腸吸收質(zhì)子泵抑制劑為“前體藥”,需要在酸性環(huán)境中活化，這類制劑由血進入壁細胞，由于它們的弱堿性而在壁細胞的分泌小管中聚積，活化后特異性地作用于胃底腺壁細胞內(nèi)管泡膜上的胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)H+-K+-ATP酶(即質(zhì)子泵)與質(zhì)子泵不可逆結(jié)合使其失去活性，高效抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值24 h維持在較高水平

6、是目前作用最強的胃酸分泌抑制劑。,2024/2/8,8,二、老年人應用PPIs的適應證,消化性潰瘍（PU）；胃食管反流病（GERD）；急性胃黏膜病變(包括應激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等)；Zollinger—Ellison綜合征（ZES）；非靜脈曲張性上消化道出血；根除幽門螺桿菌(Hp)；,NSAIDs或糖皮質(zhì)激素(GCs)相關胃十二指腸黏膜損傷；醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷；慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛

7、(簡稱慢性糜爛性胃炎)；功能性消化不良；,2024/2/8,9,三、老年人應用PPIs的安全性,一般不良反應：,頭痛、頭暈 腹瀉、惡心、胃腸道脹氣、 腹痛、便秘等 發(fā)生率在1％～5％,嚴重不良反應：,過敏性休克全血細胞減少癥、血管炎、紅斑狼瘡、間質(zhì)性腎炎、支氣管哮喘、骨骼肌疼痛甚至橫紋肌溶解,2024/2/8,10,,PPIs長期應用的安全性--潛在不良反應,2024/2/8,11,骨質(zhì)疏松與骨折肺炎腸道感染

8、缺鐵性貧血維生素B12缺乏低鎂血癥胃底腺息肉,1.骨質(zhì)疏松與骨折,2024/2/8,12,有研究提示：每天口服2倍標準劑量的PPIs、連續(xù)1年以上會導致髖骨、腕骨、椎骨骨折風險增加。CFDA2013年5月發(fā)布通報警告：長期使用較高劑量PPIs可使骨折風險升高，尤其是老年患者，要求醫(yī)生處方PPIs時應考慮低劑量、短療程的治療方式。,2.肺炎,PPIs的長期應用，使胃內(nèi)長期處于低酸狀態(tài)，對細菌的滅活作用下降，從而使胃內(nèi)處于有菌狀態(tài)。

9、當發(fā)生生理性或病理性胃食管反流時，或?qū)嵤┲委熜愿深A時(如鼻飼管、氣管內(nèi)插管等)，含菌胃內(nèi)容物會反流至咽喉部，隨之誤吸入肺，從而導致肺部感染。大型對照研究，應用PPIs會增加肺炎的風險，且該風險值與PPIs劑量呈正相關。,短期應用PPIs會增加社區(qū)獲得性肺炎的風險。老年人是肺炎的易感人群、胃食管反流病的高發(fā)人群，也是實施治療性干預最多的人群，且老年人吞咽協(xié)調(diào)功能減退，較易發(fā)生吸入性肺炎,2024/2/8,13,3.腸道感染,長期應用

10、PPIs，胃內(nèi)PH的升高，胃酸屏障功能降低，胃內(nèi)細菌定植和腸道菌群過度生長，使患者腹瀉的發(fā)生率增加。長期應用PPIs與難辨梭狀芽孢桿菌(CD)感染的發(fā)生及復發(fā)有關，PPIs的應用可能是CD感染的一個獨立危險因素,對免疫功能缺陷或慢性基礎病老年患者，應權衡獲益和風險，當患者有致命性的腸道感染，而沒有緊急抑酸治療的適應證時，應中斷PPIs治療。,2024/2/8,14,4.缺鐵性貧血,2024/2/8,15,食物中的鐵為三價鐵，需在(PH

11、<3)酸性胃液中還原為二價鐵，才能在十二指腸和空腸中被吸收。長期服用PPIs抑制胃酸分泌，影響鐵的吸收，導致鐵缺乏，進而可引起缺鐵性貧血長期服用PPIs出現(xiàn)不能解釋的缺鐵性貧血，應考慮PPIs所致的可能性如不能停用PPIs，建議補充鐵劑，糾正貧血。,5.維生素B12缺乏,2024/2/8,16,胃酸及胃蛋白酶將維生素B12從飲食中的維生素B12一蛋白結(jié)合狀態(tài)釋放出來，使之與壁細胞生產(chǎn)的內(nèi)因子結(jié)合，最終被回腸末端吸收入血，故胃

12、內(nèi)酸性環(huán)境是維生素B12吸收的重要條件。長期應用PPIs抑制胃酸，可能影響維生素B12吸收，老年患者維生素B12缺乏或儲備不足較為多見。對長期使用PPIs老年患者，全身營養(yǎng)情況較差者，可檢測血清維生素B12水平，如缺乏應及時補充。,6.低鎂血癥,臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在服用PPIs3個月及以上(多數(shù)在12個月以上)的患者可出現(xiàn)低鎂血癥，主要表現(xiàn)為疲勞、手足搐搦、譫妄、驚厥、頭暈及室性心律失常等。 PPIs引起低鎂血癥的機制尚不清楚。,對長

13、期PPIs治療的患者，特別是同時服用地高辛或利尿劑的患者在開始PPIs治療前測定血鎂濃度，治療期間定期檢查。低鎂血癥患者在增加鎂攝入仍不能糾正時，建議停用PPIs。,2024/2/8,17,7.胃底腺息肉,2024/2/8,18,胃底腺息肉是胃內(nèi)最常見的息肉，應用PPIs1年以上，其發(fā)生風險是不用PPI患者的4倍。胃底腺息肉均為良性，停用PPIs后可以退化、消失。,PPIs的安全性問題爭議及建議,2024/2/8,19,研究質(zhì)量

14、：多病例對照，少前瞻性隨機對照研究，混雜或偏倚？有條件相關： PPIs與骨折：有酗酒、關節(jié)炎、糖尿病、腎病，同時使用糖皮質(zhì)激素的患者，存在骨折的潛在的危險； PPIs與VitB12：B12儲備不足是患者出現(xiàn)B12缺乏的主要潛在原因； PPIs與呼吸道感染：短期應用PPIs，CAP發(fā)生率增加，長期服用PPIs者不增加，考慮可能混雜了GERD這個因素。,共識建議：1.老年是個特殊群體，糖尿病、關節(jié)炎、腎功能減退、免疫力

15、減退常見，維生素B12及其他一些營養(yǎng)物質(zhì)缺乏或儲備不足較為多見，所以上述的風險雖然少見且有爭議，對于老年病患，仍應關注。2.對確實需要PPIs治療的患者不該因為過多擔憂其可能出現(xiàn)的風險而影響長期應用PPIs的臨床決策。,四、 PPIs與其他藥物的相互作用,2024/2/8,20,應用PPIs后胃內(nèi)pH值升高，影響某些口服藥物生物利用度。不耐酸的口服藥(如阿莫西林、克拉霉素等)，胃pH值升高,其生物利用度升高，MIC90(抑制90％的

16、細菌所需的最低藥物濃度)降低；而另外一些藥物(如酮康唑、伊曲康唑、阿扎那韋等)，胃內(nèi)pH升高后，在胃內(nèi)的崩解延緩，其生物利用度和血藥濃度降低。,四、 PPIs與其他藥物的相互作用,2024/2/8,21,PPIs主要通過CYP2C19和CYP3A4等代謝，與通過這些藥酶代謝的藥物發(fā)生競爭抑制，影響彼此的療效。由于5種PPIs對CYP2C19的依賴性不同，因此，與其他藥物發(fā)生相互作用的情況也各異。,老年人常用藥物與5種PPIs之間的相互

17、作用，以奧美拉唑的發(fā)生率較高，泮托拉唑的發(fā)生率最低。,PPIs與華法林、氯吡格雷相互作用,2024/2/8,22,五、老年人PPIs的合理選用,2024/2/8,23,傳統(tǒng)觀念認為，老年人胃泌酸功能是減退的，或老年人缺乏胃酸。近20年研究證明，老年人胃內(nèi)基礎pH、中位pH和平均pH與中青年人無區(qū)別，各年齡段的老年人胃內(nèi)酸度與青年人相似。隨著年齡增長，老年人胃壁細胞內(nèi)與泌酸功能直接相關的細胞器無退化表現(xiàn)，H+-K+-ATP酶表達有增加

18、趨勢，健康老年人存在維持良好泌酸功能的超微結(jié)構(gòu)和分子生物學物質(zhì)基礎。少數(shù)老年人存在低胃酸癥(pH>3.5)，是由于患有慢性萎縮性胃體胃炎或嚴重的Hp感染所致。 因此，老年人酸相關性疾病與中青年人一樣，可以用PPIs治療。,五、老年人PPIs的合理選用,1嚴格掌握適應證：,應做到不超適應證用藥；診斷性治療時，要警惕服用PPIs掩蓋惡性腫瘤癥狀、延誤其診斷，應及時行胃鏡等檢查，早日明確診斷。,2掌握合適的劑量和療程：,不同適應

19、證，對胃內(nèi)pH值有不同的要求，據(jù)此選擇對應劑量的PPIs；除嚴重肝功能障礙者需酌情減量外，其他老年人應用PPIs與中青年人一樣，無需調(diào)整劑量；根據(jù)適應證，嚴格控制PPIs應用的療程；盡量避免大劑量(加倍標準劑量或以上)、長時間(6個月或以上)應用PPI；維持治療時，一般采用標準劑量或標準劑量的半量。,2024/2/8,24,五、老年人PPIs的合理選用,3選擇合適種類的PPIs：,常用5種PPls對老年人都安全有效，近期(2周)

20、療效稍有差異，但4周以上的療效基本相同常見不良反應輕微，嚴重不良反應少見。由于代謝途徑和藥代動力學的差異以及受CYP2C19多態(tài)性的影響，5種PPIs仍有一些差異考慮到老年人因多種疾病并存而同時服用多種藥物老年人宜優(yōu)先選用與藥物相互作用較少的PPIs，如泮托拉唑、雷貝拉唑。,4 選擇合適劑型的PPIs5 正確的服藥時間6 重視PPIs安全性監(jiān)測,2024/2/8,25,五、老年人PPIs的合理選用,對吞咽困難的老

21、年人宜選用含腸溶顆?；蚝辔⒘Ｄz丸的膠囊、片劑或顆粒劑，可將膠囊內(nèi)容物、藥片(置于溫水中溶解，但不能咀嚼、研磨)或顆粒劑放在溫開水中、酸奶中或糊狀食物中服用，也可以放在流質(zhì)中鼻飼。口崩片（蘭索拉唑有該劑型)置于舌上即可崩解，不需飲水就能咽下，而且藥代動力學和療效不變，這種劑型特別適用于身體虛弱和吞咽困難的老年人，提高老年人服藥的依從性。,由于PPIs是前體藥，經(jīng)代謝生成的活性產(chǎn)物作用于活化的質(zhì)子泵才能取得最佳抑酸效果，晨起時壁細胞上

22、新生質(zhì)子泵最多，進餐使其活化PPI應在早餐前0.5～1h服用若每天服用2次，另1次應在晚餐前0.5～1h服用。,2024/2/8,26,六、簡要PPIs治療方案,2024/2/8,27,常用PPIs的標準劑量(常規(guī)劑量)分別為：奧美拉唑20mg／d，蘭索拉唑30mg／d，泮托拉唑40mg／d，雷貝拉唑10mg／d，埃索美拉唑20mg／d；艾普拉唑10mg／d，臨床應用較少。,六、簡要PPIs治療方案：,2024/2/8,

23、28,1、消化性潰瘍 2、胃食管反流病 3、急性胃粘膜病變 4、Zollinger—Ellison綜合征 5、非靜脈曲張性上消化道出血 6、與抗菌藥物聯(lián)用根除Hp 7、NSAIDs或GCs相關的胃十二指腸黏膜損傷 8、醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷 9、慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛（簡稱慢性糜爛性胃炎）

24、 10、功能性消化不良,六、簡要PPIs治療方案,1、消化性潰瘍,抑酸要求：胃內(nèi)pH>3的時間超過18 h／d。應用標準劑量PPIs，十二指腸球部潰瘍連續(xù)使用4～6周，胃潰瘍連續(xù)使用6～8周。對于Hp陽性的消化性潰瘍病，在抗HP治療結(jié)束后，仍應繼續(xù)應用PPIs至療程結(jié)束,2．胃食管反流病,抑酸要求：胃內(nèi)pH>4的時間超過18 h／d。應用標準劑量PPIs，療程至少8周；癥狀控制不滿意時，可用加倍標準

25、劑量或更換PPI品種。合并食管裂孔疝或重度食管炎(洛杉礬C級、D級)患者，則需服用加倍劑量的PPI。老年人胃食管反流病常需維持治療，依病情可用標準劑量、標準劑量的半量，每天1次或隔天1次，或按需治療予以維持。,2024/2/8,29,六、簡要PPIs治療方案,3．急性胃黏膜病變,包括應激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等。一般應激源，采用標準劑量PPIs預防；急性胃黏膜病變，視病情可采用標準劑量或加倍標準劑量，療程4～6周；嚴重應

26、激(如嚴重創(chuàng)傷、嚴重疾病等)患者應激性潰瘍的預防及合并出血者的治療，需靜脈應用PPI。,4．Zollinger—Ellison綜合征,應用加倍標準劑量的PPI，常需原劑量長期維持治療。,2024/2/8,30,六、簡要PPIs治療方案,5．非靜脈曲張性上消化道出血,抑酸要求：胃內(nèi)pH>6的時間超過20h／d。應在內(nèi)鏡下先了解病灶出血情況，如為活動性出血，應積極采取內(nèi)鏡、介入或手術治療止血，同時強力抑酸，促進止血或預防再出血。需要靜

27、脈應用PPIs，奧美拉唑或埃索美拉唑或泮托拉唑40mg或蘭索拉唑30mg，靜脈推注(3 min以上)或靜脈滴注(30 min以內(nèi))后，1次／12h，連續(xù)5～7d；出血停止后改為1:7服，劑量和療程依原發(fā)病確定。嚴重肝功能障礙者需酌情減量。,6．與抗菌藥物聯(lián)用根除HP,抑酸要求：胃內(nèi)PH>5的時間超過18h／d。需要口服加倍標準劑量的PPIs，即標準劑量2次／d。根除Hp方案參照《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，如根除治療前

28、正在服用PPIs，建議停服PPls2周以上，再行根除。老年人(尤其是高齡老年人)，根除HP須仔細權衡其利弊。,2024/2/8,31,六、簡要PPIs治療方案,2024/2/8,32,7．NSAIDs或GCs相關的胃十二指腸黏膜損傷老年患者應用NSAIDs可發(fā)生胃腸道不耐受和消化性潰瘍，且NSAIDs是老年患者藥物性消化道出血的首要原因。老年患者應用NSAIDs時，若存在以下情況之一，建議應用PPIs預防消化道黏膜損傷:有消化性潰

29、瘍史者；有消化不良或胃食管反流癥狀者；接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者；服用華法林等抗凝藥物的患者；合用另一NSAIDs(包括低劑量和高劑量阿司匹林)的患者；合用GCs的患者；Hp感染者。,六、簡要PPIs治療方案,8．醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷,無活動性出血的較小創(chuàng)面(直徑<2 cm)，應用標準劑量PPIs，療程6～8周；較大創(chuàng)面(直徑≥2cm，如黏膜剝離術后等)或伴活動性出血者，則需禁食，靜脈應用P

30、PIs，5～7 d后改為口服加倍標準劑量PPIs，療程至少8周。,9．慢性非萎縮性或慢性萎縮性胃炎伴糜爛(簡稱慢性糜爛性胃炎),應用標準劑量PPIs，療程4～6周；應檢測并根除HP。,2024/2/8,33,六、簡要PPIs治療方案,2024/2/8,34,10．功能性消化不良抑酸要求：胃內(nèi)pH>3的時間超過12h／d。PPI常用于非進餐相關的消化不良，即上腹痛綜合征，也可用于餐后不適綜合征。應用標準劑量或半量PP