講題血管性認知功能障礙

1、血管性認知功能障礙,,1894年,1969年,1974年,1985年,1672年,,Thomas Willis描述一例中風后癡呆患者,,,,,,1990s,Mayer-Gross等描述血管性癡呆（VaD）,Loeb 提出適用廣泛的VaD概念,Otto Binswanger and Alois Alzheimer將血管性癡呆與老年性癡呆分開,Bowler和Hachinski提出血管性認知功能損害（VCI）,Hachinski 等提出多發(fā)梗

2、死性癡呆（MID）的概念,VCI的歷史演變,血管性非癡呆的認知功能損害（VCIND）是VCI的早期階段，最具有早期發(fā)現(xiàn)和早期干預價值,British Medical Bulletin 2007; 83: 291–305,VCI概念的確立:為血管性癡呆的預防提供“時間窗”,,血管性認知功能損害專家共識，中華內(nèi)科雜志. 2007;46(12):1052-1055.,血管因素導致或與之伴隨的認知功能損害，可單獨發(fā)生或與Alzheimer病伴發(fā)

3、,,VCI,VCIND—血管性非癡呆的認知功能損害,VaD—血管性癡呆,多發(fā)梗死性癡呆（MID）皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆（SIVD）要害部位梗死型低灌注型出血型混合型，AD伴腦血管病遺傳性，如CADASIL,VCI的歷史演變,2011年2月我國的《血管性認知障礙診治指南》,VCI是指由腦血管病危險因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥等）、顯性（如腦梗死和腦出血等）或非顯性（白質(zhì)疏松和慢性缺血等）腦血管病引起的從輕度認知損害到癡呆的

4、一大類綜合征。,血管性認知障礙診治指南，中華內(nèi)科雜志. 2011;44(2):142-147.,VCI的歷史演變,,系統(tǒng)闡述了VCI，并指出血管因素是VCI和癡呆的重要病因,AHA/ASA的聯(lián)合聲明 2011-07-31,7,與卒中后非癡呆患者相比（8.0%），卒中后癡呆患者1.5年死亡率明顯升高（50.0%）12010年我國腦卒中疾病負擔總傷殘調(diào)整壽命年（DALY）中，死亡導致的壽命損失年（YLL）所占比例為31％，失能導致的壽命損

5、失年（YLD）占69％2卒中患者年醫(yī)療費用為1.13億元（門診）和1.24億元（住院）3,認知首次被列入2011版中國卒中康復指南康復小組進行早期認知功能篩查十分必要，及時詳細的評價將確定損害的類型、并且指導康復小組為患者提供最合適的有針對性的認知康復方法4。（I級推薦）,疾病負擔及治療的重要性,曲艷吉，卓琳，詹思延。中國腦卒中后認知障礙流行病學特征的系統(tǒng)評價。中華老年心腦血管病雜志。2013；15（12）：1294-1301劉曉

6、婷，李鎰沖，姜勇，等。2010年我國居民腦卒中疾病負擔。中華預防醫(yī)學雜志。2012；46（12）：1121-1123Wang YL, Wu D, Liao X, et al. Burden of stroke in China. Int J Stroke. 2007;2(3):211-32011版中國卒中康復治療指南 2011,血管性認知障礙診治指南，中華內(nèi)科雜志. 2011;44(2):142-147.,目前還沒有全球統(tǒng)一公認的診

7、斷標準,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組于2011年2月公布了我國的《血管性認知障礙診治指南》,VCI診斷應(yīng)該三步走，建議對VCI進行病因分類診斷，以利于進行針對性干預,VCI診治指南,VCI的早期診斷——三步走,血管性認知障礙診治指南，中華內(nèi)科雜志. 2011;44(2):142-147.,三大核心要素,Step 1 確定VCI的診斷,Step 2 VCI的程度診斷,,病因分類,,Step 3 VCI的病因分類診斷,VCI的診

8、斷流程,如何做到早期診斷,是識別和診斷VCI的重要手段,VCI認知損害的特點：不同類型(如多發(fā)梗死性和皮質(zhì)下小血管病性)、不同病灶部位其神經(jīng)心理學特征可能不同常見特征為額葉-皮層下功能損害：抽象思維、概念的形成和轉(zhuǎn)換、信息處理速度等執(zhí)行功能損害突出不一定有記憶損害，但出現(xiàn)時可以非常嚴重應(yīng)對VCI進行全面的神經(jīng)心理學評估,神經(jīng)心理學量表評估,沿用AD的評估量表，不能全面反應(yīng)VCI的認知受損特點及程度2006年，NINDS/CS

9、N 提出3套VCI神經(jīng)心理評估草案：60 min、30 min和5 min草案，由于文化和地域的差異，草案中有些分測驗對我國老年人群并不適用對AD測查量表進行改進，增加注意、執(zhí)行功能、信息處理速度等相關(guān)檢測抽選一些量表的某些測驗，構(gòu)建新的量表組套,神經(jīng)心理學量表評估,MoCA：已廣泛使用比MMSE更能識別輕微的認知損害尚未建立常模和檢測信效度,MMSE： 對VCI的敏感度低 對執(zhí)行功能障礙不敏感 天花板效應(yīng),常用篩查

10、量表,記憶力,神經(jīng)心理學量表評估,臨床常用的為4分法，即總分為4分完成一個閉合的圓圈 1分時間位置正確 1分12個數(shù)字完全正確 1分指針位置正確 1分簡單、敏感、易于操作常用于篩查視空間和執(zhí)行功能障礙,畫鐘試驗 (clock drawing test, C

11、DT),神經(jīng)心理學量表評估,成套認知評估量表：VDAS-cog、CDR、GDS、WAIS神經(jīng)精神問卷：NPI日常生活能力：ADL情感狀態(tài)：HAMD/HAMA,成套量表評估：,神經(jīng)心理學量表評估,即刻回憶（5遍）長時延遲回憶（30min）Stroop測驗part C（s）語義分類流暢性數(shù)字符號積木測驗,輕度血管性認知障礙神經(jīng)心理量表的構(gòu)建,,,,,大血管病變,小血管病變,大、小血管病變混合型,栓塞性：是引起MID和關(guān)鍵

12、部位梗死性癡呆的重要原因,遺傳性：如CADASIL,VCI的影像學評估,VCI的影像學評估,,,大血管病變,低灌注,,VCI的影像學評估,,,,,,,,,,,微出血（cerebral microbleeds）,腔隙（lacune）,腦白質(zhì)疏松（white matter lesion）,腔隙性梗死（lacunar infarction）,血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space）,小血管病變

13、：是引起VCI的重要原因,1-2個腔隙性梗死灶即可使癡呆風險增加20倍,JAMA. 1997 Mar 12;277(10):813-817,癡呆,OR 20.7,95% CI 1.5-288.0,《JAMA》Nun研究,腔隙性腦梗使癡呆風險,腔梗與認知功能損害相關(guān),樣本：668例患者，年齡60-90歲研究方法：磁共振成像，神經(jīng)心理學測驗------隨訪3年,Stroke. 2008;39:2712-2719.,鹿特丹研究,新發(fā)腔梗與整

14、體認知功能下降相關(guān),Z-Score平均改變,P<0.01,突發(fā)腔梗 無腔梗,認知功能,,腔隙灶（Lacune）：充滿腦脊液的病灶，影像表現(xiàn)為陳舊性腦梗死，臨床上多無癥狀腔隙性腦梗死（Lacunar）：是最常見的梗死類型，可為圓形、條帶狀，梗死直徑小于<2cm,腔隙性腦梗死影像學表現(xiàn),30,卒中,HR 3.3,腦白質(zhì)高信號可使卒中風險增加3倍以上癡呆風險增加2倍，死亡風險增加2倍,癡呆,HR 1.9,

15、95% CI 1.3-2.8,死亡,HR 2.0,95% CI 1.6-2.7,95% CI 2.6-4.4,腦白質(zhì)高信號顯著增加卒中、癡呆和死亡風險,LADIS研究：WMC使血管性癡呆風險增加3倍,Neurology 2010;75:160–167,LADIS研究顯示：WMC嚴重程度是VaD獨立預測因子 嚴重WMC使VaD風險增加3倍,（１）輕度為低密度區(qū)少于白質(zhì)的1/4 ，限于側(cè)腦室前、中、后的腦室周圍區(qū)，可見散在的局限性低

16、密度影；（２）中度為低密度區(qū)腦白質(zhì)的1/4 － 1/2 ，在側(cè)腦室前、中、后皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)可見非融合性或部分融合的低密度影；（３）重度為低密度區(qū)占腦白質(zhì)的1/2 以上，融合成片，累及雙側(cè)腦室周圍及皮下白質(zhì)區(qū),腦白質(zhì)疏松,有腦微出血（CMBs）患者認知障礙發(fā)生率是無CMBs的3.14倍,Med Sci Monit,2014;20:2189-2198DOI:10.12659/MSM.891004,Meta-Analysis incide

17、nce of cognitive Impairment in CMBs versus non-CMBS,CMBs數(shù)量與認知損害相關(guān),≥5個CMBs者認知損害風險明顯增加,Med Sci Monit,2014;20:2189-2198DOI:10.12659/MSM.891004,,,,,,基底節(jié),腦深部,幕下,腦葉,丘腦,認知障礙與腦微出血的部位相關(guān),,磁共振新技術(shù)GRE-T2*WI對微小出血后的殘余痕跡（含鐵血黃素的沉積）敏感性很高

18、；表現(xiàn)為均勻一致的2-5mm的卵圓形低信號或信號缺失，病灶周邊無水腫。,腦微出血影像學表現(xiàn),外囊及側(cè)腦室旁、島葉周圍信號異常,雙側(cè)顳極信號異常,CADASIL與VCI,VCI的干預,人口學因素,年齡、性別、家族史等,遺傳學因素,載脂蛋白E 4、早老素1、早老素2、tau蛋白、β淀粉樣肽前體及Notch3基因等,可干預因素,不可干預因素,生活習慣,吸煙、不合理飲食、缺乏鍛煉及社會退縮等,,個人史,教育水平低下、頭部創(chuàng)傷、精神疾病等,,

19、血管性危險因素,,動脈粥樣硬化,腦卒中,高血壓,冠心病,血脂異常,糖尿病,,,,,控制危險因素,興奮性氨基酸拮抗劑,具有循證醫(yī)學證據(jù),膽堿酯酶抑制劑,鈣拮抗劑,臨床常用藥物（暫無充分循證醫(yī)學支持）,麥角堿類,抗氧化劑,雌激素替代療法,,多奈哌齊,卡巴拉汀,加蘭他敏,美金剛,尼莫地平,他汀類藥物,非甾體抗炎藥,中藥,改善認知功能損害的藥物治療,聲明指出，多奈哌齊有助于VaD患者提高認知能力，加蘭他敏亦對VaD患者有益，但利伐斯的明和美金

20、剛對VaD患者的有益作用尚不充分,,2011年AHA/ASA聯(lián)合聲明的推薦意見,,建立敏感的神經(jīng)心理評估量表完善和驗證VCI的診斷標準,針對RF的控制方案評判藥物療效開發(fā)有效的治療藥物,通過大規(guī)模的前瞻性臨床試驗明確,臨床特征神經(jīng)心理學特征影像學特征,,危險因素判定指標： 生化/影像學標記物,,今后的研究方向,卒中后抑郁的現(xiàn)狀和治療,內(nèi)容,,卒中后抑郁,Kraepelin提出PSD的概念,Bleuler發(fā)現(xiàn)“卒中后患

21、者常伴有行為和心理障礙”，是“卒中后軀體功能障礙產(chǎn)生的心理反應(yīng),Robinson等對PSD做了奠基性的工作，至此PSD作為一個獨立的疾病狀態(tài)得到重視,,,,,研究及發(fā)表文章劇增，最初研究者多為精神科專家，后神經(jīng)科，流行病學家增多,,,,,,,,,,,,,抑郁癥狀持續(xù)2周以上,顯著、持久的心境或情感低落,與腦卒中事件相關(guān),卒中后抑郁的定義,影響患者生活質(zhì)量和功能恢復，嚴重時出現(xiàn)自傷、自殺等,流行病學,,,,,,,國際發(fā)病率：卒中

22、后1年的累積發(fā)病率為30 % -80%,卒中后1個月內(nèi)是發(fā)病高峰，發(fā)病率在20%左右患病率：卒中后3-4個月是PSD 患病高峰期，20 % -60%之間。卒中后1年P(guān)SD患病率多在20 % -50%重度抑郁21.7%,輕度抑郁 19.5%,張長青，等.中華神經(jīng)科雜志2006年1月第39卷第1期:63-65,患病率不同時間不盡一致總體：29%,Review ArticleNatural history,predictors

23、and outcomesOf depression after stroke:systematic reviewAnd meta-analysis,CNS Neuroscience & Therapeutics 18 (2012) 475-481The Prospective Cohort study on Incidence and Outcome of Patients with Poststroke Depress

24、ion in China (PRIOD),PSD現(xiàn)狀,,“兩高三低”,,PSD對卒中患者的影響,,延長康復時間，生存質(zhì)量差,社會功能恢復困難,認知損害，思維遲緩,與高死亡率有關(guān)增加自殺意念和自殺成功率,,,,,PSD對卒中患者的影響,降低卒中后二級預防依從性增加卒中復發(fā)風險,促進高血壓、糖尿病的發(fā)生及惡化,Linda S. Williams, etc.Am J Psychiatry 2004; 161:1090–1095,P

25、SD與高死亡率有關(guān),PSD使死亡風險增加 50%,Review ArticleDepression after Stroke and Risk of Mortality:A Systematic Review and Meta-Analysis,Hindawi Publishing CorporationStroke Reasearch and Teatment Volume 2013,Article ID 862978,II pa

26、ges,3個月時PSD 患者5年期間死亡率Mortality up to 5?years after stroke by depression status at 3?months.,3個月時PSD 患者5年期間伴發(fā)焦慮、殘疾風險增高生活質(zhì)量(QoL)更低,5年時PSD 患者6-10年期間伴發(fā)焦慮、殘疾風險、生活質(zhì)量(QoL),PSD 患者卒中復發(fā)風險為無PSD 患者的1.49 倍。,1校正性別、年齡 2 校正性別、年齡、卒

27、中復發(fā)的危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、既往心腦血管病史)，以及協(xié)變量,卒中復發(fā)風險增加,Poststroke Depression and Risk of Recurrent Stroke at 1 Year in a Chinese Cohort Study,PLoS One.2012;7(10):e46906,PSD對認知功能的損害,Kauhanen,et al.Stroke 1999;30;1875-1880,* 循跡

28、連線（trail making test, TMT）測驗：按順序連接一系列的數(shù)字，記錄完成所需的時間，測試速度和記憶力。耗時越多說明認知功能損害越強。,抑郁癥組的循跡連線的時間顯著長于輕度抑郁和無抑郁組，顯示了PSD患者的認知程度的損害。,P<0.05, ANOVA檢驗,PSD的危險因素,臨床危險因素：年齡、性別、病程、病史、家族史,神經(jīng)影像學危險因素：病灶部位、容積、數(shù)目等,社會心理因素：人格特征、社會功能、社會家庭角色轉(zhuǎn)變、社

29、會支持度、社會家庭環(huán)境,張彤，王擁軍。中國卒中雜志 2008年9月 第3卷 第9期:682-685,PSD的發(fā)生機制,兩種假說,,Fang J, et al. Neurol Res. 2009 Nov;31(9):904-9.,卒中病灶機制,Robinson等提出大腦損傷部位與PSD的發(fā)生密切相關(guān),左側(cè)額葉皮質(zhì)和左側(cè)基底節(jié)區(qū)的卒中易發(fā)生重度抑郁,損傷前界至額極的距離與PSD程度呈負相關(guān),Kim等認為腦卒中破壞了額葉/顳葉- 基底節(jié)- 腹

30、側(cè)腦干環(huán)路相關(guān)的化學神經(jīng)解剖徑路,促使了PSD的發(fā)生,Hama等發(fā)現(xiàn)情感性抑郁的程度與左側(cè)額葉損傷有關(guān),而淡漠性抑郁的程度則與雙側(cè)基底節(jié)損傷有關(guān),也有研究認為損傷部位與PSD的發(fā)生及程度無關(guān),生物學假說,卒中病灶機制,大腦皮質(zhì)+基底核受損可能與PSD嚴重程度有關(guān)聯(lián),李汶霞，等. 中國臨床康復,2005,9(16):18-19,,,大腦皮質(zhì),基底核,PSD與病變部位有關(guān),生物學假說,神經(jīng)遞質(zhì)機制,Starkstein等認為，去甲腎上腺素(

31、NE)能和5 - 羥色胺(5- HT)能神經(jīng)元胞體位于腦干，其軸突通過丘腦和基底節(jié)到達額葉皮質(zhì)，腦卒中病變累及上述部位可影響5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元及其通路，導致兩種遞質(zhì)水平降低而引起抑郁,呂路線等證實PSD 組患者血漿和腦脊液多巴胺、NE、5 - HT等單胺遞質(zhì)含量低于非PSD組與正常對照組,J. Cell. Mol. Med. Vol 16, No 9, 2012,孫覬，吉林醫(yī)學，2009，30（1）：83-85,生物學假說,

32、細胞炎性因子機制,1. 影響突觸內(nèi)單胺遞質(zhì)的濃度及更新、或影響單胺受體的數(shù)量及功能、或作用于單胺轉(zhuǎn)運體而引起單胺遞質(zhì)功能下降2. 可強效地激活下丘腦- 垂體- 腎上腺(HPA)軸，阻礙皮質(zhì)激素對HPA軸的負反饋，造成HPA軸活動過度3. 可通過多種途徑損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性促成抑郁,Molecular Psychiatry (2006) 11, 984–991.,生物學假說,基因多態(tài)性機制,5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因啟動子區(qū)多態(tài)性（

33、5-HTTLPR）與抑郁癥相關(guān)，攜帶S等位基因及S/S基因型的人更容易患抑郁癥,疾病嚴重程度顯著高于L等位基因及L/L基因型者,對藥物治療的敏感性較低，與較差的治愈率相關(guān),潘小平.中國卒中雜志 2008年9月 第3卷 第9期:632,生物學假說,核心癥狀： 心境低下和興趣喪失 非核心癥狀： (1)生理癥狀，如體重減輕、入睡困難、眠淺多夢、易驚醒和早醒、食欲減退或缺乏、閉經(jīng)等； (2)焦慮癥狀，如明

34、顯的緊張不安、焦慮和運動性激越等； (3)其他癥狀，如猶豫不決、自我貶低等認知異常。,臨床表現(xiàn),PSD與經(jīng)典的抑郁障礙不同：① 患者極少會主動訴說情緒癥狀或因之就醫(yī)，而是以睡眠問題、疲乏無力、頭痛、頭暈或疼痛等軀體癥狀為主訴；② 患者的抑郁癥狀并非如經(jīng)典型者有強烈的自卑、自殺、自責等癥狀，而是多為輕型抑郁（minor depression）、心境惡劣或不符合診斷標準的“亞綜合征抑郁”；③ 患者的情感癥狀是從輕到重的連續(xù)

35、，而非正?；虬l(fā)作的二元區(qū)分；④ 與經(jīng)典患者能認識到情緒抑郁相反，這些患者會“掩飾”或拒絕承認有抑郁。,神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)抑郁焦慮障礙的診斷治療專家共識(更新版)2011,臨床表現(xiàn),常用的篩查量表,多數(shù)研究提示常用的評估量表有效，但缺乏卒中針對性,,神經(jīng)科篩查抑郁/焦慮的簡明流程,卒中后抑郁的治療,卒中后抑郁的治療流程,英國卒中臨床指南National clinical guidelines for stroke 第二版,中國《年神經(jīng)系統(tǒng)

36、疾病伴發(fā)抑郁焦慮障礙的診斷治療專家共識》更新版2011年,處理基本原則,1.藥物治療,2.重視心理治療和家庭社會支持,3. 注意藥物相互作用,4.及時精神?？茣\或轉(zhuǎn)診,抗抑郁藥物,73,73,MAOI不可逆：苯乙肼、超苯環(huán)丙胺選擇性可逆性：嗎氯貝胺TCA叔胺類：米帕明、氯米帕明、阿米替林、多塞平仲胺類：地昔帕明、去甲替林SSRIs氟西汀、帕羅西汀、舍曲林 、氟伏沙明 、西酞普蘭、艾司西酞普蘭 SNRI文拉法辛、度洛西

37、汀,SARI曲唑酮、奈法唑酮NaSSA米氮平NRI瑞波西汀NDRI安非他酮（布普品）其他阿莫沙平、噻奈普汀圣約翰草,預防性治療,A double-blind,Placebo-Controlled Study of sertraline in the Prevention of Depression in Stroke Patients,舍曲林預防卒中后抑郁的雙盲、安慰劑對照研究,研究對象：4周內(nèi)卒中既往無抑郁患者評

38、測工具：HAMD17項量表隨訪觀察12月治療組：舍曲林50-150mg/d，2周內(nèi)達穩(wěn)定劑量,舍曲林治療組抑郁患者明顯低于安慰劑組,,研究對象：176名急性卒中非抑郁患者分組: 艾司西酞普蘭組（n=59，＜65y 10mg/d，?65y 5mg/d） 非盲法問題解決治療組（n=59） 安慰劑組（n=58） 主要終點:確診抑郁癥,JAMA. 2008 May 28; 299(20): 2391–2400.

39、,A Randomized controlled Trial:Escitalopram and problem-Solving therapy for prevention of poststroke depression,艾司西酞普蘭和問題解決療法預防卒中后抑郁隨機對照試驗,A Randomized controlled Trial:Escitalopram and problem-Solving therapy for pre

40、vention of poststroke depression,三組患者PSD發(fā)生率分別為艾司西酞普蘭組8.47%（5/59例）問題解決治療組11.86%（7/59例）安慰劑組22.41%（13/58例）服用安慰劑的卒中患者發(fā)生PSD 風險是服用艾司西酞普蘭患者的4.5倍,急性卒中后12個月內(nèi)，艾司西酞普蘭預防性治療可顯著減少PSD發(fā)生,經(jīng)調(diào)整年齡、性別、損傷部位、ADL評分、MMSE評分和SFE后Cox比例風險分析顯示僅有

41、治療為顯著性因子,JAMA. 2008 May 28; 299(20): 2391–2400.,預防性治療,Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):159-66.,,理念轉(zhuǎn)換-----從重視評估到預防性治療,是否需要對所有卒中的病人進行PSD預防性治療？（1）PSD發(fā)生率高，且對卒中后患病率、死亡率有不良影響，需要及早預防；（2）現(xiàn)有證據(jù)不足以支持卒中患者常規(guī)應(yīng)用抗抑郁藥和心理治療