肝癌相關(guān)血小板減少的評估和治療

1、特比澳——肝癌相關(guān)血小板減少的新選擇,劉小軍蘭大一院腫瘤內(nèi)科,肝癌的流行病學(xué),原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率超過62.6萬/年，死亡接近60萬/年[1]；我國PLC的發(fā)病人數(shù)占全球的55%，腫瘤相關(guān)死亡次于肺癌，位于第二[1]；在所有PLC中，肝細(xì)胞癌（HCC）占90%[2-3],[1]:原發(fā)性肝癌規(guī)范化治療專家共識.2009[2]:中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范.2011[3]:NC

2、CN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines.Hepatocellular Carcinoma and Gallbladder Cancers.Version 2.2015,甘肅最常見的10大腫瘤,數(shù)據(jù)來自《2015年甘肅省腫瘤登記年報》,,血小板計數(shù)與肝癌治療有密切關(guān)系,[1]:中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會. 圍手術(shù)期輸血指南. 2014[2]:American As

3、sociation of Blood Banks. Platelet Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB. 2014[3]:中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范.2011[4]:NCCN Framework for Resource Stratification of NCCN Guidelines : Hepatocellular Carc

4、inoma and Gallbladder Cancers; Version 2.2015[5]:中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)寫作委員組，中華醫(yī)學(xué)會肝癌學(xué)分會.肝癌射頻消融治療規(guī)范的專家共識.2011[6]:中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會. 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識.2014[7]: Giannini EG. Review article: thrombocytopenia in chr

5、onic liver disease and pharmacologic treatment[8]: Giannini EG. Review article: thrombocytopenia in chronic liver disease and pharmacologic treatment,肝癌患者發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥（ thrombocytopenia, TCP）發(fā)生率為13.3%[7,8],肝癌發(fā)生TCP的原因,[1]

6、Yilmaz, B., et al. (2014). "The utility of thrombopoietin in predicting liver fibrosis in chronic hepatitis B." Int J Clin Exp Med 7(5): 1430-1434.[2]Edoardo Giannini. Serum thrombopoietin levels are linked to

7、 liver function in untreated patients with hepatitis C virus-related chronic hepatitis. Journal of Hepatology 37 (2002) 572-577[3]Rios R, Sangro B, Herrero I, Quiroga J, Prieto J. The role of thrombopoietin in the throm

8、bocytopenia of patients with liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1311-1316,TPO生成減少70%TPO來源于肝細(xì)胞，肝細(xì)胞病變致血小板生成素（TPO）生成不足[1-3]分布異常脾封存：血小板滯留于脾脾功能亢進(jìn)，脾臟的破壞增加化療藥物造成的骨髓抑制，血小板生成減少藥源性,病因1：TPO生成不足,確診時，大多數(shù)HCC患者已達(dá)巴塞羅那分

9、期（BCLC）中、晚期（85%）78%的HCC患者伴有肝臟基礎(chǔ)疾病（乙肝和肝硬化為主）,2008-2009中國肝癌特征和治療分析調(diào)研,肝癌患者的肝病背景,BCLC分期情況,TPO水平,病因2：脾封存和破壞,脾臟大小和血小板計數(shù)相反,肝硬化,脾大,Djordjevi? J Vojnosanit Pregl. 2010 Feb;67(2):166-9,血小板的脾臟封存和破壞,病因3：化療/分子靶向藥物造成的骨髓抑制,該研究共入組371例

10、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，隨機(jī)接受FOLFOX-4聯(lián)合方案或多柔比星治療結(jié)果：FOLFOX 4組的中位總生存時間(mOS)為6.47個月，中位無進(jìn)展生存時間（mPFS）為2.93個月，客觀有效率（RR）為8.15%；多柔比星組的mOS 4.90個月，mPFS 1.80個月和RR2.76%。該研究首次證明了系統(tǒng)化療治療肝癌安全有效，可以為晚期肝癌患者帶來病情的局部控制和生存獲益，且患者耐受性良好，不良反應(yīng)易于控制。,Rando

11、mized, Multicenter, Open-Label Study of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin Versus Doxorubicin As Palliative Chemotherapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma From Asia,Journal of Clinical Oncology,201

12、3,EACH研究：總ITT人群 ¾級血液系統(tǒng)不良反應(yīng),,發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng),索拉非尼治療HCC耐受性良好，多為1/2級,索拉非尼治療HCC常見不良反應(yīng),Bruix J et al. presented at 19th APASL Conference (2009) abstract PE260.,(NCI CTCAE 3.0),血小板降低影響化療進(jìn)程,1.Elting,et al.J Clin Oncol.2001;19

13、:1137,血小板減少是化療藥物的最為常見的毒性在影響化療進(jìn)程的因素中，血小板減少占了87%,22%的化療：出血，推遲或減少劑量30%的化療：血小板減少癥而，推遲或減少劑量 （N=609，化療周期>1200次）,320名患者接受化療后，隨著化療周期數(shù)累加，血小板減少發(fā)生率逐漸增加,1.Bassam et al. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, Vol 12,

14、2011:2841-2845.,腫瘤化療所致小板減少癥（CIT）發(fā)生率隨著化療周期數(shù)累加呈顯著上升趨勢,發(fā)生比例增加！,CIT的基本概念,CIT= Chemotherapy Induced Thrombocytopenia腫瘤化療所致血小板減少癥通常發(fā)生于化療后3至14天，最低點多在第14天部分患者最低點發(fā)生于第8天，或21天以后,中華腫瘤雜志，2014,876-878,原（始）巨核細(xì)胞,髓細(xì)胞樣干細(xì)胞,巨核細(xì)胞,,血小板,血小

15、板生成受抑成熟分化受阻，畸變，過度凋亡。,化療藥抑制骨髓造血干細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞增殖,,,化療藥物導(dǎo)致的巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵,Zeuner A, et al. Cancer Res. 2007,67(10)4767-73 Osada M et al. Exp Hematol. 1999, 27(1)131-8.,腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識.中華腫瘤雜志. 2014, 36(11),TPO調(diào)控血小板生

16、成的各個階段,誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化，刺激巨核細(xì)胞增殖，增加巨核細(xì)胞的胞漿物，最終形成碎片，促進(jìn)血小板的生成，釋放血小板。,TPO能夠降低巨核細(xì)胞凋亡率，提高存活率,1.Mizuho Osada, et al. Experimental Hematology 27 (1999) 131–138,不使用TPO，隨著培養(yǎng)時間延長，巨核細(xì)胞存活率顯著下降，凋亡率顯著上升,使用TPO，隨著培養(yǎng)時間延長，巨核細(xì)胞存活率顯著上升，巨核細(xì)胞凋亡

17、率變化不大,TPO保護(hù)巨核細(xì)胞免受化療藥物損傷,MO7e: 人巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞株：IC50:半抑制濃度，抑制一半細(xì)胞數(shù)所需要的藥物濃度,1.李自健，楊俊蘭，焦順昌等. 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報 2010年32（5）,4000,2000,卡鉑濃度（ μg /ml）,使用TPO前后M07e細(xì)胞IC50（半數(shù)抑制濃度）比較,卡鉑濃度（ μg /ml）,重組人血小板生成素（rh-TOP）,國家1.1類新藥,與天然TPO(血小板生成素 Thrombop

18、oietin)高度類似,誘導(dǎo)造血干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化，并刺激巨核細(xì)胞增殖，最終生成血小板,,病例納入情況,3個試驗，共入組受試者276例Ⅱ期63例、Ⅲ期154例，補(bǔ)充59例剔除5例，脫落42例符合方案（per-protocol，PP）數(shù)據(jù)集：230例所有患者均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為實體惡性腫瘤試驗設(shè)計：隨機(jī)交叉自身對照試驗接受rhTPO用藥的試驗周期定義為用藥周期，未用rhTPO的周期定義為空白對照周期試驗期間的化療方案

19、和劑量均維持不變,中國腫瘤生物治療雜志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,療效評價指標(biāo),主要療效指標(biāo)：化療后PLT最低值次要療效指標(biāo)：末次隨訪時與基線的差值化療后PLT最低值與最高值的差值PLT達(dá)達(dá)最低值的時間PLT輸注的比例,中國腫瘤生物治療雜志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO顯著降低血小板最低水平,意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析集及

20、PP分析集（納入符合方案 pre-protocol，PP）均顯示出非常顯著的一致性變化,ITT集,*P=0.002,(109/L),PP 集,*P=0.005,中國腫瘤生物治療雜志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO可顯著升高血小板最高-最低差值,P=0.000,*P=0.000,×109L,×109L,*P=0.000,中國腫瘤生物治療雜志， 2013 年12 月， 20( 6):6

21、45-653,rhTPO顯著縮短 血小板達(dá)最低值的時間（d）,*P=0.002,*P=0.000,PP集,ITT 集,中位數(shù)：11 vs. 14 d,中位數(shù)：11 vs14d,中國腫瘤生物治療雜志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,rhTPO可顯著減少血小板輸注比例,降低血小板輸注比例,在PLT低于50×109/L患者中更為顯著,*P=0.017,P=0.0082,中國腫瘤生物治療雜志， 2013 年12

22、 月， 20( 6):645-653,rhTPO的安全性,用藥周期和對照周期用藥前后：血紅蛋白含量和白細(xì)胞計數(shù)的變化、肝腎功能、凝血功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）藥物相關(guān)不良事件：11/276例次（3.99%），均在停藥觀察或?qū)ΠY處理后癥狀減輕或消失發(fā)熱6例（Ⅲ度2例，Ⅱ度4例）寒戰(zhàn)2例（Ⅱ度）頭暈1例（Ⅰ~Ⅱ度）嘔吐1例（Ⅲ度）白細(xì)胞升高1例,嚴(yán)重不良事件：2例1例卵巢癌患者，于對照周期死亡，未應(yīng)用rhTPO

23、1例NHL-T患者，于用藥周期發(fā)生Ⅰ型呼吸衰竭，提前退出本研究研究者均判定其與rhTPO用藥無關(guān),中國腫瘤生物治療雜志， 2013 年12 月， 20( 6):645-653,CIT診療中國專家共識共識一：CIT的診斷與評估,中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會.腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)[J].中華腫瘤雜志,2014,36(11):876-879,共識二：CIT的治療,使用rhTPO/rhIL-11,輸

24、注血小板輸注血小板+rhTPO,是否出血,腫瘤化療所致血小板減少癥,PLT<10x109/L,是,否,75×109/L≤PLT＜100×109/ L,10x109/L≤PLT<75x109/L,預(yù)防性輸注血小板輸注血小板+rhTPO,密切觀察血小板及出血情況,注：1、 血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L 或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)

25、根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100×109/L>PLT>75×109/L無出血者，需使用使用rhTPO/rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。3、rhIL-11在腎功能受損患者須減量使用。蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，rhIL-11應(yīng)慎用。4、對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推薦使用。,共識三：CIT的二級預(yù)防,化療

26、結(jié)束后6-24小時內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11,是否有出血的高風(fēng)險因素,是,否,PLT<75x109/L時開始使用rhTPO或rhIL-11,CIT出血的高風(fēng)險因素 ① 既往有出血史 ② 化療前血小板計數(shù) <75x109/L ③接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療 ④骨髓浸潤所造成的血小板減少 ⑤體能評分≥ 2 ⑥既往接受過放療，如骨盆、胸骨等,注：1、二級預(yù)防用藥是針對于前