眩暈和前庭代償剖析

1、眩暈與前庭代償Vertigo and Vestibular compansation,張震中新疆自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,,,提 綱,頭暈（dizziness）,韋氏醫(yī)學(xué)字典定義：“由視覺、腦部、內(nèi)耳平衡及胃腸道疾患所導(dǎo)致的非痛性頭部不適。頭暈是個難以界定的醫(yī)學(xué)術(shù)語，非專業(yè)人員常用之以描述從頭重腳輕、不穩(wěn)到眩暈等多種情況?！本S基百科全書中指“空間知覺和平衡的損害，它是不精確的，被用以表示眩暈(vertigo)、暈厥前（presy

2、ncope、near faint）、失衡（disequilibrium或imbalance或unsteadiness）非特異性頭重腳輕（lightheadness）”,眩暈（vertigo）,韋氏醫(yī)學(xué)字典定義: vertigo來自拉丁語，vertere表示“旋轉(zhuǎn)”，后綴igo表示“狀態(tài)”，故指自身或周圍環(huán)境旋轉(zhuǎn)的感覺。維基百科全書中指“是頭暈的一種，是種運動感，常由前庭系統(tǒng)功能異常所導(dǎo)致，常伴隨有惡心、嘔吐、站立和行走困難?！?,眩

3、暈/頭暈嚴重影響患者生活、工作,眩暈/頭暈均會導(dǎo)致病人日?；顒诱系K和懼怕外出，干擾患者正常工作和生活，前庭性眩暈患者受到的影響更大。,,,Ha nnelore K. Neuhauser, et al; Burden of Dizziness and Vertigo in the Community. Arch Intern Med. 2008;168(19):2118-2124.,,前庭系統(tǒng)的特點：對稱性,眩暈產(chǎn)生基礎(chǔ)：兩側(cè)前

4、庭不對稱,,,,,,,A neurotologic survey of the general population H. K. Neuhauser, MD, MPH, M. von Brevern, MD, A. Radtke, MD, F. Lezius, M. Feldmann, T. Ziese, MD and T. Lempert, MD, PhDNEUROLOGY 2005;65:898-904Conclusions:

5、 Vestibular vertigo is common in the general population, affecting more than 5% of adults in 1 year. The frequency and health care impact of vestibular symptoms at the population level have been underestimated. 結(jié) 論

6、：前庭性眩暈在普通人群中常見，每年影響到5%以上的成年人 目前大眾低估了前庭性眩暈對健康保健的影響。,,,,,前庭信號的傳導(dǎo),,,,引發(fā)頸部和四肢反射性動作,脊髓傳導(dǎo)束,眩暈及伴發(fā)癥狀的發(fā)生機制,,頭暈與眩暈的病因 前庭周圍性病因（40%-50%） 前庭中樞性病因（10%）--血管性、偏頭痛、外傷、 腫瘤、脫髓鞘和神經(jīng)變性等疾?。ǔ^痛外幾乎都伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征） 精神性（15%）

7、暈厥前和失衡等（25%）--非前庭非精神性,眩暈的主要病因,眩暈約占所有頭暈的半數(shù)，其中前庭周圍性者明顯多于前庭中樞性者，占70-80%，是后者的4～5倍。在前庭周圍性病因中，BPPV（約占1/2）、前庭神經(jīng)元炎（15-25%）和梅尼埃病（5-10%）是最主要病因。Lawson J, Fitzgerald J, Birchall J, et al. Diagnosis of geriatric patients with sever

8、e dizziness. J Am Geriatr Soc. 1999,47:12-17.Labuguen RH. Initial evaluation of vertigo. Am Fam Physician, 2006, 73:244-251.Halmagyi GM, Cremer PD. Assessment and treatment of dizziness. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2

9、000，68;129–134.,,前庭周圍性病因,良性陣發(fā)性位置性眩暈梅尼埃病前庭神經(jīng)炎突發(fā)性耳聾伴眩暈聽神經(jīng)瘤藥毒性LAVS、Hunt’s、上半規(guī)管裂,,提 綱,,前庭康復(fù)的歷史回顧,1945年 Terrance Cawthorne最早倡導(dǎo)應(yīng)用鍛煉的方法治療前庭疾病 (Cawthorne-Cooksey練習(xí)方案)。1972年 McCabe擴展了Cawthorne的理念，首次提出康復(fù)

10、鍛煉可以減輕復(fù)發(fā)性、遷延性眩暈。20世紀70-80年代 前庭代償理論拓展，提出前庭代償?shù)目赡軝C制，前庭康復(fù)的研究逐漸成為熱點。,,前庭代償,,分為靜態(tài)代償和動態(tài)代償。,,前庭代償-靜態(tài)代償,急性前庭病變首先建立靜態(tài)代償 前庭核緊張性靜息電位的失衡前庭核緊張性靜息電位的再平衡 靜態(tài)代償后運動激發(fā)的眩暈仍存在靜態(tài)代償?shù)臓顩r可影響動態(tài)代償?shù)倪M程1,2,1. Lacour M. Curr Med Res Opin.2006;22(9

11、):1651-9.2. Tighilet B, et al. J Physiol.2006 Jun 15;573(Pt 3):723-39.,,前庭代償-動態(tài)代償,動態(tài)代償?shù)慕@著晚于靜態(tài)代償腦干和小腦通路的神經(jīng)系統(tǒng)重塑 對眼動和姿勢控制重調(diào)較靜態(tài)代償建立緩慢,,參與前庭代償?shù)慕M織結(jié)構(gòu),凡是與前庭系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系的系統(tǒng)都可能參與了代償過程;目前已知參與前庭代償?shù)慕Y(jié)構(gòu)包括對側(cè)前庭終末器官、兩側(cè)前庭神經(jīng)核、視覺系統(tǒng)、本體感覺系統(tǒng)、脊

12、髓、小腦、大腦、下橄欖核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及聯(lián)合系統(tǒng)等參與前庭代償?shù)慕Y(jié)構(gòu)。,馮勃. 國外醫(yī)學(xué)耳鼻咽喉科學(xué)分冊.1992;16(4):202-205..,外周前庭病變的靜態(tài)代償機制——自發(fā)性恢復(fù) （運動仍能激發(fā)眩暈）外周前庭病變的動態(tài)代償機制——適應(yīng)、替代、習(xí)服 （較靜態(tài)代償緩慢，通過腦干、小腦通路的再組織，對眼動和姿勢控制程序重調(diào)）,前庭代償?shù)臋C制,自發(fā)性恢復(fù)的過程,自發(fā)性恢復(fù)的過程—右側(cè)病變即刻,自發(fā)性恢復(fù)的過程—右側(cè)病變幾天后

13、,自發(fā)性恢復(fù)的過程—右側(cè)病變幾天后,自發(fā)性恢復(fù)的過程—靜態(tài)代償完成后,前庭系統(tǒng)對輸入信號發(fā)生長期改變的一種適應(yīng)能力,前庭適應(yīng),機制： 前庭中樞整合機制的完善和抑制機制 的形成。,通過其他途徑來替代已喪失的功能，如視覺、本體感覺，頸眼反射(COR)等,替 代,在一系列特定運動后癥狀逐漸減輕的現(xiàn)象，它常發(fā)生在反復(fù)暴露于同一運動后。,習(xí) 服,機制：可能與前庭中樞的重塑有關(guān)。,,前庭代償神經(jīng)化學(xué)的機制,CNS中

14、多種神經(jīng)遞質(zhì)參與了前庭代償過程1,2,3組胺膽堿能系統(tǒng)去甲腎上腺素多巴胺神經(jīng)活性氨基酸神經(jīng)肽及神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì),1. Bergquist F, et al. Acta Physiologica Sinica 2006;58(4):293-304.2. Singh M, et al. Mini Rev Med Chem.2013 ;13(1):47-57.3.Smith PF, et al. Brain Res Brain

15、Res Rev. 1991 May-Aug;16(2):117-33.,,合成組胺的神經(jīng)細胞,下丘腦合成組胺的神經(jīng)元位于下丘腦乳頭結(jié)節(jié)核投射至腦內(nèi)各處通過軸突投射前庭神經(jīng)核投射至皮質(zhì)組胺保持覺醒,,,,,,,,,組胺能神經(jīng)投射至前庭神經(jīng)核,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)組胺受體及作用,1. Lacour M, Sterkers O. CNS Drugs.2001;15(11):853-70.2. Bergquist F, Dutia

16、 MB. Acta Physiologica Sinica .2006;58(4):293-304.,31,,組胺能系統(tǒng)在前庭代償中的獨特作用,32,,人體前庭代償時間至少需要3個月,,,,提 綱,眩暈治療,多采用保守療法控制和緩解癥狀，以避免破壞性手術(shù)；40％患者可通過改變生活習(xí)慣控制癥狀；（低鹽飲食、舒解壓力、戒煙酒）40％患者可通過藥物治療有效控制；<20％患者藥物治療無效，需手術(shù)治療。,眩暈的治療原則,BPPV：

17、手法復(fù)位PCI：溶栓、降纖等MD：脫水、限鹽VN： 激素治療……,,抗組胺類藥物：非那根、暈海寧多巴受體阻滯劑：氯丙嗪苯二氮卓類： 安定抗膽堿類藥物：654-2、阿托品 ---- 缺點：抑制前庭中樞代償， 使用＜72小時,,促進前庭恢復(fù)藥物，如敏使朗（甲磺酸倍他司?。?6-12mg tid PO 1-3月加強前庭康復(fù)訓(xùn)練,36,,倍他司汀,倍他司汀是一種組

18、胺結(jié)構(gòu)類似物，可作用：組胺H1受體弱激動劑 組胺H3受體強拮抗劑對組胺H2受體幾乎無作用,Lacour M, et al. CNS Drugs.2001;15(11):853-70.,N-甲基-2-(2-吡啶)乙氨基二甲磺酸鹽,,倍他司汀增加豚鼠耳蝸血流約50%,豚鼠耳蝸輻狀動脈在病理狀態(tài)下給予倍他司汀后的血流量增加至148%,豚鼠耳蝸血流量,Saito H, et al. Prac. Otologica. 1967;60(12)

19、:1112-15.,給藥后時間(分),38,,倍他司汀增加內(nèi)耳血流——通過促進毛細血管的側(cè)枝循環(huán)形成,上述Saito等對豚鼠開展的動物研究結(jié)果顯示，血流減緩是停止輸注生理鹽水的結(jié)果，之后通過腹腔給予倍他司汀后可改善耳蝸循環(huán)，并可產(chǎn)生部分血流恢復(fù)，在倍他司汀給藥后約15分鐘血流旁路開始建立，血流速率開始逐漸加快。,Saito H, et al. Prac. Otologica. 1967;60(12):1112-15.,39,,增加內(nèi)

20、淋巴水腫耳蝸血流量——能改過舒張耳蝸輻狀動脈平滑肌,Kitano通過豚鼠內(nèi)淋巴水腫（n=4）的模型，靜脈給予甲磺酸倍他司汀（50mg/kg），結(jié)果顯示，給藥后較未給藥的內(nèi)淋巴水腫豚鼠耳蝸血流量顯著增加（P＜0.001）。研究者分析認為，血流的增加是耳蝸輻狀動脈的平滑肌舒張所致。,耳蝸血流量[ 5.5ml/（100g·min）],Kitano H. Prac Otol. 1985; 78(8):1615.,40,,減輕內(nèi)淋巴

21、水腫和內(nèi)耳壓力,Nakajima等將健康豚鼠作為研究對象，手術(shù)暴露耳蝸，通過插入頸內(nèi)靜脈留置導(dǎo)管給予不同劑量的倍他司?。?mg/kg、0.5mg/kg、0.1mg/kg、0.05 mg/kg、0.01 mg/kg）；結(jié)果顯示，而在給予0.05 、0.01 mg/kg倍他司汀后，未見高劑量給藥（1、0.5或0.1mg/kg）時出現(xiàn)的 ECG異常或內(nèi)耳壓力和耳蝸運動的急性變化，在給藥0.05mg/kg 30~60分鐘后，豚鼠的靜態(tài)水平的內(nèi)耳

22、壓力可降低；研究者分析認為，這可能是倍他司汀給藥后內(nèi)耳血流量增加，同時伴有內(nèi)耳內(nèi)淋巴液的分泌和吸收改變的結(jié)果。,Nakajima T, Matsumoto I. MB9628-4.,41,,作用于前庭神經(jīng)核——平衡雙側(cè)神經(jīng)核神經(jīng)元的放電,1.Tighilet B, et al. J Physiol.2006 Jun 15;573(Pt 3):723-39. 2. Lacour M. J Vestib Res. 2013;23(3):

23、139-51.3. Vibert N, et al. Neuroscience. 1999;94(1):1-5.,42,,倍他司汀的作用機制小結(jié),,倍他司汀促進單側(cè)前庭功能喪失患者自發(fā)性眼震和頭部定向癥狀的恢復(fù),Redon C, et al. J ClinPharmacol. 2011 Apr;51(4):538-48.,Redon等關(guān)于梅尼埃病患者開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，于單側(cè)神經(jīng)切除術(shù)后3天，給予安慰劑或倍他司汀口服

24、治療，評估兩組對自發(fā)眼震、頭部定向能力恢復(fù)時間的影響。結(jié)果顯示，倍他司汀組自發(fā)性眼震的恢復(fù)時間較安慰劑組更短（30vs.90天）；安慰劑組頭部定西能力受損，至術(shù)后90天扔晃動，而倍他司汀組頭部位置未受影響，兩組頭部定向恢復(fù)時間存在顯著差異（P＜0.05）。,44,,促進貓HDC mRNA的表達，且具有劑量和時間依賴性,Tighilet B, Trottier S, Lacour M. Eur J Pharmacol. 2005 Oct

25、31;523(1-3):54-63.,HDC=組氨酸脫羧酶,45,,增加耳蝸血流量存在劑量依賴性,Ihler F, et al. PLoS One. 2012;7(6):e39086.,Ihler等給予豚鼠不同濃度的倍他司?。?、0.100、0.010和0.001mg/kg溶于生理鹽水）及以生理鹽水作為對照；于倍他司汀給藥前3min和給藥后15min檢測耳蝸血流量（CBF）。結(jié)果如上圖所示，倍他司汀低劑量組（0.010和0.001mg/

26、kg）對CBF無明顯影響，中等劑量組（0.100mg/kg）和高劑量組（1mg/kg）可顯著增加CBF。,46,,有效治療各種眩暈，存在劑量依賴性,吳子明等. 中國醫(yī)學(xué)文摘耳鼻喉科學(xué)2008;23(5):271-3.,吳子明等開展了一項臨床研究，評估良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）、后循環(huán)缺血（PCI）和偏頭痛性眩暈（MV）患者6mg tid或12mg tid治療1個月的療效。結(jié)果顯示，倍他司汀可有效治療這些患者，且12mg tid療效

27、優(yōu)于6mg tid；結(jié)果提示，倍他司汀治療具有量效關(guān)系，高劑量給藥喲與低劑量給藥。,47,,減少外周性眩暈的發(fā)作頻次，存在療程依賴性,Mira E,et al. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2003 Feb;260(2):73-7..,Mira等開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行研究，納入梅尼埃?。∕D）或陣發(fā)性位置性眩暈（PPV）引起的復(fù)發(fā)性眩暈患者，分為倍他司汀16mg bid組和安慰劑組，治療

28、3個月，結(jié)果顯示：自治療1個月開始，倍他司汀組較安慰劑組每月眩暈的發(fā)作頻次顯著降低（MD組，P＜0.05；PPV組，P＜0.02）；這種降低存在療程的依賴性。,48,,減少外周性眩暈的發(fā)作頻次，存在劑量療程依賴性,長期應(yīng)用高劑量倍他司汀治療梅尼埃病眩暈的療效顯著優(yōu)于低劑量短期應(yīng)用（P=0.0002）,Strupp M, Hupert D, Frenzel C, et al. Acta Otolaryngol. 2008 May;128(

29、5):520-4.,一項關(guān)于梅尼埃病患者的開放性臨床研究，評估給予倍他司汀低劑量16/24mg tid和高劑量48mg tid治療12個月的療效；結(jié)果顯示：低劑量組患者的平均發(fā)作頻率較基線顯著更低（4.4 vs. 7.6次/月，P小于0.0001）；高劑量組患者的平均發(fā)作頻率較基線也顯著降低（1.0 vs. 8.8次/月，P＜0.0001）；且兩組間有顯著差異（P=0.0002）。,49,,有效治療梅尼埃病和前庭性眩暈,Nauta JJ

30、. Eur Arch Otorhinolaryngol.2013 Jun 19. [Epub ahead of print],一項meta分析，納入12項涉及倍他司汀治療前庭性眩暈或梅尼埃病患者的雙盲、隨機、安慰劑對照臨床研究，結(jié)果顯示：倍他司汀可有效治療梅尼埃病[OR=3.37（95%CI:2.14-5.29）]和前庭性眩暈[OR=2.23（95%CI：1.20-4.14）]。,50,,服用安全，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用,1. The R

31、esults of Post Marketing Surveillance on MERISLON-Analysis of Merislon trace Cards . 2. Jeck-Thole S, Wagner W. Drug Saf. 2006;29(11):1049-59.,一項對2254例患者的上市后調(diào)查顯示，敏使朗治療眩暈和頭暈的主要不良反應(yīng)惡心、嘔吐和厭食等共計僅為1.20%，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用（如上圖）1。一項