瑞格列奈幾乎和二甲雙胍或磺脲類一樣有效

1、糖尿病的診斷和治療,,糖尿病的流行病學(xué),糖尿病及相關(guān)的代謝綜合征正出現(xiàn)世界性的大流行。在中國(guó)、印度、南非等過去糖尿病發(fā)病率一直很低的國(guó)家也受到了糖尿病的嚴(yán)重威脅。2007年ADA報(bào)告現(xiàn)有糖尿病病人2.46億，2025年將達(dá)到3.8億。每年11月14日為“聯(lián)合國(guó)糖尿病日”。,糖尿病的定義,胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用缺陷所引起并以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝障礙為特征的代謝性疾病。糖尿病可造成眼、腎臟、心臟和血管等多種

2、器官的慢性損害、功能障礙以及衰竭。,糖尿病的病因?qū)W分型（1997，ADA）,1型糖尿病 （Type 1 diabetes ）2型糖尿病 （Type 2 diabetes ）其他特殊類型糖尿?。∣ther specific types of diabetes） 妊娠期糖尿?。℅estational diabetes mellitus ）,1型糖尿?。é录?xì)胞破壞，通常導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏）,免疫介導(dǎo)糖尿?。赫妓刑悄虿?-10%特發(fā)

3、性糖尿病,2型糖尿?。ǚ秶鷱娘@著的胰島素抵抗伴相對(duì)的胰島素缺乏到顯著的胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗）,占所有糖尿病90-95%,其他特殊類型糖尿病,β細(xì)胞功能遺傳性缺陷胰島素作用遺傳性缺陷 胰腺外分泌疾病內(nèi)分泌疾病 藥物或化學(xué)品所致 感染 不常見的免疫介導(dǎo)糖尿病其他遺傳綜合征有時(shí)伴發(fā)的糖尿病如Wolfram綜合征（尿崩癥、糖尿病、視神經(jīng)萎縮、耳聾）,妊娠期糖尿病,定義：妊娠期間發(fā)現(xiàn)的任何程度的的葡萄糖耐量減退。,糖尿病的

4、診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997，ADA）,有糖尿病癥狀+隨機(jī)血漿葡萄糖濃度≥200mg/dl（11.1mmol/L）空腹血漿葡萄糖濃度（FPG）≥126mg/dl（7.0mmol/L）OGTT 2小時(shí)的血漿葡萄糖濃度（2hPG）≥200mg/dl（11.1mmol/L）,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1997，ADA）,糖尿病診斷有三種可行途徑，但每一種均需在隨后的一天中通過三種方法中的任何一種，對(duì)診斷進(jìn)行進(jìn)一步證實(shí)，除非有明確的高血糖癥狀存在。沒有明確

5、的伴隨有急性代謝失代償?shù)母哐菭顟B(tài)存在的情況下。,FPG分類（1997，2003，ADA）,FPG<100mg/dl（5.6mmol/L）=正?？崭寡荈PG≥100mg/dl（5.6mmol/L）并<126mg/dl（7.0mmol/L）=IFG（空腹血糖受損）FPG ≥126mg/dl（7.0mmol/L）=暫定為DM,OGTT 2hPG分類（1997，ADA）,2hPG <140mg/dl（7.8mmol/L

6、）=NGT2hPG≥140mg/dl（7.8mmol/L）并<200mg/dl（11.0mmol/L）=IGT（糖耐量受損）2hPG≥200mg/dl（11.0mmol/L）=暫定為DM,糖尿病前期（Prediabetes）或糖調(diào)節(jié)受損（IGR）,介于正常糖穩(wěn)態(tài)和DM之間的代謝狀態(tài)，即糖耐量受損（IGT）和空腹血糖受損（IFG），這兩者具備有進(jìn)展為DM的高度風(fēng)險(xiǎn)。,急性嚴(yán)重代謝紊亂,糖尿病酮癥酸中毒（DKA）高血糖高滲狀態(tài)

7、（HHS）糖尿病乳酸性酸中毒低血糖昏迷,糖尿病并發(fā)癥,感染性并發(fā)癥,皮膚化膿性感染：癤、癰皮膚真菌感染真菌性陰道炎肺結(jié)核尿路感染,糖尿病慢性并發(fā)癥,大血管病變 微血管病變 糖尿病腎病糖尿病性視網(wǎng)膜病變其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 糖尿病足其他,大血管病變,2型糖尿病致死致殘主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化的患病率較高，發(fā)病年齡較輕，病情進(jìn)展也較快。侵犯冠脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和肢體外周動(dòng)脈，引起冠心病、腦血管病、腎動(dòng)脈硬化、肢體動(dòng)

8、脈硬化。下肢動(dòng)脈病變，表現(xiàn)為下肢疼痛、感覺異常和間歇性跛行（Intermittent claudication），嚴(yán)重供血不足可導(dǎo)致肢體壞疽。,糖尿病腎病,常見病史超過10年的患者。1型糖尿病的主要死亡原因。2型糖尿病其嚴(yán)重性僅次于心、腦血管疾病。,DN的臨床表現(xiàn)分期（Morgenson）,Ⅰ期：腎體積增大，腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量增加，GFR明顯↑ 。Ⅱ期：GBM增厚，UAER多正常，可間歇性增高（運(yùn)動(dòng)后、應(yīng)激）。Ⅲ期

9、：早期腎病，出現(xiàn)微量白蛋白尿，UAER持續(xù)在20~200μg/min 或 30~300mg/24h。GFR仍高于正常或正常。Ⅳ期：臨床腎病， 尿白蛋白逐漸增多，UAER>200μg/min 或 >300mg/24h ，相當(dāng)于尿蛋白總量>0.5g/24小時(shí)， GFR下降，可伴有浮腫和高血壓。,DN的臨床表現(xiàn)分期（Morgenson）,Ⅴ期：終末期腎功能衰竭， UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血壓升高。,糖尿病的治療,

10、抗糖尿病藥物的分類,二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮類（TZDs）GLP-1 agonist（胰高糖素樣肽1激動(dòng)劑）α-糖苷酶抑制劑格列奈類胰淀粉樣肽激動(dòng)劑（pramlintide）DPP-4 inhibitor胰島素,二甲雙胍,主要作用是減少肝糖輸出并降低空腹血糖。單獨(dú)治療能使HbA1C降低 ~1.5%。耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。臨床上二甲雙胍所致的乳酸性酸中毒是十分罕見的（<1例/100000治療患

11、者）。單藥治療通常不會(huì)發(fā)生低血糖?？捎糜诳刂铺悄虿∏捌诨颊叩母哐恰Ｅc其他降糖藥不同的是，二甲雙胍能夠使體重保持穩(wěn)定或者體重輕度下降。,磺脲類,通過促進(jìn)胰島素的分泌而實(shí)現(xiàn)降糖作用。降糖療效與二甲雙胍相似，能使HbA1C降低~1.5%。主要副作用是低血糖，但出現(xiàn)需要救護(hù)、昏迷或抽搐為特征的嚴(yán)重低血糖并不常見。這樣的發(fā)作在老年患者中會(huì)比較常見。此外，磺脲類治療后體重增加~2kg也是很常見的。這可能會(huì)對(duì)CVD危險(xiǎn)因素產(chǎn)生不利的影響。

12、,噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類（TZDs）是過氧化物酶體增殖物激活受體γ的激動(dòng)劑，增加了肌肉、脂肪以及肝臟對(duì)內(nèi)源性及外源性胰島素的敏感性（胰島素增敏劑）。單獨(dú)治療時(shí)，能使HbA1C降低0.5-1.4%。最常見的不良反應(yīng)是體重增加和體液潴留。TZDs對(duì)致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂譜可能有益或無影響，吡格列酮其益處比羅格列酮多。,α-糖苷酶抑制劑,α-糖苷酶抑制劑可減慢多糖在小腸近端的消化速度，主要是降低餐后葡萄糖水平，不會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。

13、降血糖作用比二甲雙胍或磺脲類弱，只能使HbA1C降低0.55-0.8%。因?yàn)樘妓衔镏饕谛∧c的遠(yuǎn)端吸收，所以服用α-糖苷酶抑制劑不會(huì)導(dǎo)致吸收不良或體重減輕；但向結(jié)腸輸送的碳水化合物的增加會(huì)導(dǎo)致腸道產(chǎn)氣增加以及胃腸道癥狀。,格列奈類,與磺脲類相同，格列奈類也能刺激胰島素分泌（受體上的結(jié)合位點(diǎn)不同）。與磺脲類相比，格列奈類在體內(nèi)循環(huán)的半衰期較短，因此必需更為頻繁地給藥。兩種格列奈類中：瑞格列奈幾乎和二甲雙胍或磺脲類一樣有效，能使

14、HbA1C降低~1.5%。那格列奈在單藥治療或聯(lián)合給藥時(shí)，降低HbA1C的作用要略弱于瑞格列奈。在增加體重方面，格列奈類和磺脲類的風(fēng)險(xiǎn)相似，但格列奈類發(fā)生低血糖的幾率較低，至少就那格列奈而言，其所導(dǎo)致的低血糖發(fā)生頻率要低于一些磺脲類。,不同抗糖尿病藥物單一治療的作用特點(diǎn),胰島素--Insulin,“胰島素（insulin）”一詞來源于拉丁語“島（island）”。,胰島素問世,,Banting 和 Best第一只去除胰腺后注射胰島

15、素而存活下來的狗多倫多大學(xué)，1922年,ADA，Banting lecture,第1例應(yīng)用胰島素的糖尿病患者,1922年1月11日，胰島素被應(yīng)用于第1例糖尿病患者—14歲的男孩Leonard Thompson。Banting等將15ml胰島素注射到他的臀部，使血糖和尿糖輕度下降，但由于胰島素純度太低， 注射部位出現(xiàn)了7.5cm的無菌膿腫。12天后，Thompson再次接受了進(jìn)一步提純的胰島素，病情發(fā)生了戲劇性變化，24小時(shí)內(nèi)血糖水平從

16、520mg/dl降至120mg/dl，酮尿消失，體力和體重迅速恢復(fù)。小Thompson“相對(duì)健康”地生活了13年，于27歲時(shí)死于肺炎。,偉大的轉(zhuǎn)折,1923年，瑞典諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)將諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了Banting和Macleod醫(yī)師。為紀(jì)念Banting的巨大貢獻(xiàn)，世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟將Banting教授的生日——11月14日定為“世界糖尿病日”。胰島素的發(fā)現(xiàn)改變了糖尿病患者的命運(yùn)。正是由于胰島素的問世，使得在195

17、6年首個(gè)口服降糖藥出現(xiàn)前，胰島素成為挽救2型糖尿病患者生命的唯一選擇。,胰島素制劑的類別根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)分,超短效人胰島素類似物短效胰島素中效胰島素長(zhǎng)效人胰島素類似物,超短效人胰島素類似物,目前有：賴脯胰島素（lispro）-優(yōu)泌樂門冬胰島素（aspart）-諾和銳,賴脯胰島素、門冬胰島素的氨基酸變化,超短效人胰島素類似物,常規(guī)Ins作為注射制劑時(shí)，在溶液中是以六聚體形式存在的。六聚體須解離為雙聚體或單聚體才能夠進(jìn)入循環(huán)。解離

18、過程需要30-60min決定了常規(guī)Ins的起效時(shí)間和作用的曲線。超短效改變了氨基酸后，其分子形成六聚體的親和力減弱。這樣，雖然仍能夠聚集形成六聚體，但當(dāng)注射到皮下時(shí)，這種類似物六聚體比常規(guī)Ins更快的解離為雙聚體和單聚體導(dǎo)致快速的起效和達(dá)峰和作用時(shí)間更短。,超短效人胰島素類似物,與常規(guī)胰島素比較，超短效能夠更好的控制餐后高血糖、減少潛在低血糖及減少應(yīng)用常規(guī)胰島素時(shí)在兩餐之間常常需要加餐的需求。超短效可以被應(yīng)用于妊娠，這時(shí)控制餐后血糖

19、是主要的，常規(guī)胰島素常常難以達(dá)到滿意的效果。（大多數(shù)專家都同意賴脯胰島素可安全地用于妊娠婦女）,短效胰島素,胰島素于1921年被發(fā)現(xiàn)并于1922年被用于臨床時(shí)，常規(guī)胰島素是當(dāng)時(shí)唯一可以得到的制劑。常規(guī)胰島素最初來自于對(duì)動(dòng)物胰腺進(jìn)行萃取和純化而來，主要來自牛、豬或牛-豬混合制劑。重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的常規(guī)胰島素被稱為人常規(guī)胰島素，其氨基酸序列與人胰腺來的胰島素完全一致。人胰島素的起效時(shí)間比相應(yīng)的動(dòng)物胰島素稍快，作用時(shí)間稍短。與動(dòng)物胰

20、島素制劑相比，人常規(guī)胰島素大大減少了脂肪萎縮、脂肪增生和胰島素過敏。,中效胰島素,目前有：NPH（中性精蛋白鋅胰島素）-1946年中性精蛋白賴脯胰島素（NPL）和中性精蛋白門冬胰島素,中效胰島素,中性精蛋白鋅胰島素（NPH胰島素）或魚精蛋白賴脯胰島素（NPL）和魚精蛋白門冬胰島素的混懸液。這些制劑均減慢了胰島素從皮下組織進(jìn)入循環(huán)。晚上或睡前NPH 胰島素能夠抑制夜間肝糖的產(chǎn)生使空腹血糖正?；?長(zhǎng)效人胰島素類似物,目前有：Gla

21、rgine（甘精胰島素，商品名來得時(shí)）Detemir,甘精胰島素的氨基酸變化,長(zhǎng)效人胰島素類似物 Glargine,甘精胰島素作用時(shí)間長(zhǎng)，主要是由于甘精胰島素有一等電點(diǎn)，其溶液呈酸性，當(dāng)被注射至中性的皮下組織時(shí)，將會(huì)形成微量沉淀，這些微量沉淀在大約24h被逐漸吸收。甘精胰島素由于呈酸性，不能與其他任何胰島素制劑混合，必須分開注射，在同一時(shí)間注射時(shí)，兩者注射點(diǎn)必須相隔至少數(shù)英寸。,長(zhǎng)效人胰島素類似物 Glargine,甘精胰島素有

22、相對(duì)平坦的作用曲線，維持時(shí)間接近24h。每天一次在任何時(shí)間使用均可。大多數(shù)研究建議每天睡前注射一次甘精。最近一些研究及許多臨床醫(yī)生的觀察顯示許多病例每天早餐時(shí)注射一次甘精血糖控制更佳。臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于作用24小時(shí)的藥物，通常前12h的作用較后12h稍強(qiáng)。有時(shí)甘精可以被分成每天2次注射以提供更加平穩(wěn)的的基礎(chǔ)模式。,長(zhǎng)效人胰島素類似物 Glargine,不是所有的糖尿病患者每天注射1次的glargine 都能夠達(dá)到穩(wěn)定的基礎(chǔ)胰島素濃度

23、。一些學(xué)者認(rèn)為，大約20%的1型糖尿病患者需要每天注射2次glargine 。,預(yù)混胰島素,目前有：短效和中效胰島素按各種比例（從90/10到50/50）配成預(yù)混制劑。最常用是30R和50R。25%的賴脯胰島素和75%的中性精蛋白賴脯胰島素（NPL）組成的優(yōu)泌樂25。30%的門冬氨酸胰島素和70%的中性精蛋白門冬氨酸胰島素組成的諾和銳30。,預(yù)混胰島素,簡(jiǎn)單方便，對(duì)于視力不佳以及行動(dòng)不便的老年患者而言，是首選。餐時(shí)胰島素與基礎(chǔ)

24、胰島素的劑量調(diào)節(jié)困難，不適合1型糖尿病。,人胰島素及其類似物皮下注射時(shí)的大致藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),胰島素替代治療一般以餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素的形式,餐時(shí)胰島素：滿足進(jìn)餐需要超短效人胰島素類似物短效胰島素基礎(chǔ)胰島素：抑制肝糖產(chǎn)生，維持FPG正常中效胰島素長(zhǎng)效人胰島素類似物,胰島素效率的決定因子Determinants of insulin efficacy,胰島素制劑（insulin preparation）皮下注射點(diǎn)的大小（s

25、ize of the subcutaneous depot)注射技術(shù)（injection technique） 注射部位（site of injection）皮下血流（subcutaneous blood flow）,注射部位Diabetic injection sites,,Injection sites should be rotated. Insulin is absorbed more rapidly when injec

26、ted into the abdomen, as compared to the arms or legs.,注射部位,胰島素作用每天間的變異，一常見原因是隨意更換注射的部位。胰島素腹壁注射吸收最快，大腿及臀部最慢，上臂注射吸收處于中間。在任何部位，胰島素吸收的速度與皮下脂肪的厚度相反。,注射部位,These differences can be useful clinically. 餐前短效或超短效胰島素希望被快速吸收，所以推薦的

27、注射部位為腹壁。胰島素吸收較慢的部位如大腿或臀部可以用于注射睡前中效胰島素以保證胰島素作用時(shí)間能夠持續(xù)覆蓋整個(gè)夜間。,哪些病人需要胰島素治療以下臨床特征出現(xiàn)提示需要胰島素治療,顯著和不能夠解釋的近期體重下降（不管初始體重）。短期嚴(yán)重的癥狀。存在中度到重度的尿酮。,傳統(tǒng)胰島素治療conventional insulin therapy,簡(jiǎn)單的胰島素治療方案：如每天1次注射或每天早晚2次注射預(yù)混胰島素（短效與NPH）。,強(qiáng)化胰島

28、素治療 intensive insulin therapy,更加復(fù)雜的胰島素治療方案：包括基礎(chǔ)胰島素輸注（每天1次或2次的中效或長(zhǎng)效胰島素）加上每天3次或更多次的短效或超短效胰島素。用胰島素泵進(jìn)行CSII。,,強(qiáng)化方案：最初用于1型糖尿病，現(xiàn)在也常常用于2型糖尿病。傳統(tǒng)方案：不可能使1型糖尿病HbA1c達(dá)標(biāo)，當(dāng)2型糖尿病β細(xì)胞功能衰竭時(shí)，也不能夠達(dá)到理想的血糖控制。,1型糖尿病胰島素治療的原則,"intensive t

29、herapy" is now considered to be standard therapy for management of type 1 diabetes.,1型糖尿病胰島素治療的原則,1型糖尿病通常應(yīng)采用：基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案（basal-bolus）一日多次的胰島素注射方案（MDI）持續(xù)皮下胰島素輸注方案（CSII）開始胰島素強(qiáng)化治療的選擇取決于醫(yī)生和患者到底更適合采取MDI或CSII。對(duì)大多數(shù)患者，

30、這兩者的有效性、低血糖發(fā)生的頻率及對(duì)生活質(zhì)量的影響差別很小。所以，采用MDI或CSII很大程度上取決于患者的喜好及其生活方式。,1型糖尿病胰島素的具體用法國(guó)外方案1,大多數(shù)新診斷的1型糖尿病每天胰島素總量可以從0.2-0.4units/kg/d開始，大多數(shù)最終需要0.6-0.7units/kg/d。青少年特別是在青春期，需要的量通常更大。,1型糖尿病胰島素的具體用法國(guó)外方案1,總量的50%左右作為基礎(chǔ)量，選每天1次的長(zhǎng)效glarg

31、ine or determir（睡前或早上應(yīng)用）或每天2次的中效NPH（早2/3，睡前1/3）。每天總量的其余部分應(yīng)用短效及超短效胰島素，分配至每餐前。每餐前的劑量取決與該餐的多少及內(nèi)容。另外，在早餐前應(yīng)用NPH的方案，在中餐前就不再需要應(yīng)用短效及超短效胰島素了。,Multiple daily injections (MDI),R: regular insulin; N: NPH insulin; VRA: any very-rap

32、id-acting analog (lispro, aspart, or glulisine); G: glargine.* In any of regimens 1-3, R can be replaced with a very-rapid-acting analog (lispro, aspart, or glulisine).,1型糖尿病胰島素的具體用法國(guó)外方案2,起始總劑量：0.5-0.7unit/kg，如有酮癥劑量更大些

33、。50%基礎(chǔ)量（basal，background），50%沖擊量（bolus，meal），后者根據(jù)每餐碳水化和物的含量分配。胰島素調(diào)節(jié)1unit胰島素降低10-25mg/dl（0.56-1.4mmol/L）血糖。,2型糖尿病胰島素治療的原則,對(duì)大多數(shù)2型糖尿病而言，給予基礎(chǔ)替代治療常常足以獲得血糖的良好控制。有些2型糖尿病患者需要給予餐前胰島素（類似于1型糖尿?。?。雖然胰島素可以作為2型糖尿病的初始治療，但更多見的是在應(yīng)用口服降

34、糖藥物后仍持續(xù)存在高血糖。,2型糖尿病胰島素治療的原則,2型糖尿病使用胰島素治療常常與口服降糖藥一起使用。2型糖尿病可以單獨(dú)使用胰島素治療，采用的方式與1型糖尿病患者使用的治療方案類似。,2型糖尿病胰島素的具體用法國(guó)外方案1,在口服降糖藥的基礎(chǔ)上，在睡前（10PM）加用NPH or glargine，推薦的劑量是12 units，F(xiàn)BG應(yīng)該每天監(jiān)測(cè)，如果FBG>130 mg/dL（7.2 mmol/L），則每4~10天增加4

35、units，整個(gè)劑量遞增的過程需要幾周至數(shù)月時(shí)間。,2型糖尿病胰島素的具體用法國(guó)外方案2,基本胰島素治療方案（Basic Insulin Regimen）高階胰島素治療方案（Advanced Insulin Regimen=basal-bolus）從基礎(chǔ)向高階轉(zhuǎn)變,2型糖尿病胰島素的具體用法國(guó)外方案2 基本胰島素治療方案,每天甘精胰島素+口服藥物開始0.1-0.2units/kg睡前或早晨（推薦10units

36、/d）每4-7天增加劑量2-5units，直至FPG在大約120mg/dl（6.7mmol/L）。每天預(yù)混胰島素開始0.3-0.5units/kg（早餐2/3，晚餐1/3）若超短效預(yù)混：餐間不需要點(diǎn)心若短效預(yù)混：餐間需要點(diǎn)心繼續(xù)口服藥物，通常至少1種胰島素增敏劑,2型糖尿病胰島素的具體用法國(guó)外方案2 高階胰島素治療方案,Basal（甘精）+Bolus（超短效）0.3-0.5unit/kg50%基礎(chǔ)量，50%沖擊