洋地黃類藥物在心衰中的應用

1、洋地黃類藥物在心衰中的應用,,安徽池州市人民醫(yī)院 心內科 何金崢,一.常見的洋地黃類藥物,1.速效型西地蘭——靜脈注射后10-30分鐘起效，1-3小時作用達高峰，可持續(xù)2-5小時。主要經腎臟排泄。半衰期33~36小時。2.緩效型制劑地高辛——口服后0.5-2小時起效，血藥濃度達峰時間為2-3小時，獲最大效應時間為4-6小時。主要以原形經腎排泄。半衰期為32-48小時?？岫?、（口服）氯霉素、紅霉素、四環(huán)素可使藥物濃度明顯升高，維拉

2、帕米、胺碘酮、哌唑嗪等也使血藥濃度升高。毒毛花苷K洋地黃葉,中國臨床信息參考,二.洋地黃類藥物的作用機制,1.正性肌力作用：A.與細胞膜上Na-K-ATP酶相結合并抑制其活性B.細胞內Na+量增多，K+量減少C.胞內Na+量增多后，啟動Na+-Ca2+雙向交換機制D.Na+外流增加，Ca2+內流增加。E.結果是細胞內Ca2+量增加，肌漿網攝取Ca2+也增加，儲存增多。在強心甙作用下，心肌興奮時，有較多的Ca2+釋放；心肌

3、細胞內Ca2+濃度增高，激動心肌收縮蛋白從而增加心肌收縮力。,二.洋地黃類藥物的作用機制,2．負性頻率作用：A.對慢性心衰患者而竇律較快者尤為明顯B.直接激活迷走神經活性，反射性降低交感神經活性C.這主要是增敏竇弓壓力感受器的結果（心衰時竇弓反射受到抑制）,二.洋地黃類藥物的作用機制,3.心臟電生理作用：A.通過對心肌電活動的直接作用和對迷走神經的間接作用，降低竇房結自律性；減慢房室結傳導速度，延長其有效不應期，導致房室結隱匿性

4、傳導增加，可減慢心房纖顫或心房撲動的心室率B.通過抑制Na-K-ATP酶，使最大舒張電位減小，接近閾電位，導致自律性增加——提高普肯野纖維自律性C.由于本藥縮短心房有效不應期，當用于房性心動過速和房撲時，可能導致心房率的加速和心房撲動轉為心房纖顫；縮短普肯野纖維有效不應期。,二.洋地黃類藥物的作用機制,4、對神經內分泌系統的影響 A.可抑制心力衰竭時內分泌系統的過度激活，增加迷走神經的活性，降低交感神經的興奮性。 B.心力衰竭病

5、人使用地高辛后，腎素活性下降，AngⅡ和醛固酮水平降低；多種血管活性物質如：精氨酸加壓素等活性降低；血漿去甲腎上腺素濃度下降；心利鈉肽分泌增加，心利鈉肽受體的敏感性增加；心肺壓力感受器的敏感性得到改善。,三.洋地黃藥物在臨床的應用史,1542年 用digitalis名（foxglove）1785年 用于水腫、心衰>200年 的臨床應用 目前口服制劑基本為地高辛,三.

6、洋地黃藥物在臨床的應用史,目前洋地黃類藥物使用減少OPTIMIZE-HF 注冊登記僅30％心室收縮功能下降者住院前用地高辛僅8％有心衰表現者出院前加用地高辛,Am Heart J. 2004; 148: 43-51,三.洋地黃藥物在臨床的應用史,應用逐年減少的原因認為地高辛不能降低病死率對地高辛毒性的顧慮各類會議極少關注ACEI. ARB. BB. CRT的強勢宣傳沒有制藥公司的推動,三.洋地黃藥物在臨床的應用史,洋地黃

7、的使用方法：舊的觀點：把達到最大療效而不出現毒性反應的狀態(tài)稱為洋地黃化，所需的量即洋地黃化量或飽和量。而且認為除非給足洋地黃化量，不然難以獲得正性收縮能作用的效果。現在觀點：洋地黃正性收縮能作用與劑量成線性關系，而非全或無狀態(tài)。即小劑量洋地黃有小作用，大劑量有太作用，洋地黃中毒有壞作用。洋地黃用到一定劑量，心功能好到一定程度就停止了，再加大劑量也不易提高，只有引起毒性反應。,三.洋地黃藥物在臨床的應用史,洋地黃的使用方法：使用地

8、高辛5天后需要監(jiān)測SDC（血藥濃度）目前認為血藥濃度0.7～1.1 ng／ml時藥物劑量較為合適，最多SDC不超過1.3ng／ml 腎功能不全患者需要權衡,四.關于地高辛治療心衰的臨床研究,1.PROVED試驗：參加試驗113例心衰患者(為竇性心律、心功能分級II到III級、左室射血分數<0．35的心衰患者)，試驗前均服用地高辛和利尿劑，待病情穩(wěn)定一個時期后隨機分為兩組：一組治療不變，另一組停用地高辛改服安慰劑，繼續(xù)服

9、用利尿劑。觀察時間12周。結果顯示：安慰劑組運動時間明顯縮短，治療無效者明顯增多，心率、體重和血肌酐增加，左室射血分數降低。兩組上述指標差別均有統計學意義。,J Am Coll Cardiol, 1993, 22：955-962,四.關于地高辛治療心衰的臨床研究,2.RADIANCE試驗：參加試驗178例心衰患者(為竇性心律、心功能分級II到III級、左室射血分數<0．35的心衰患者)，試驗前均服用利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和

10、地高辛，待病情穩(wěn)定一個時期后隨機分為兩組：一組治療不變，另一組停用地高辛改服安慰劑，其他治療不變。觀察時間12周。試驗結果表明：安慰劑組運動時間明顯縮短，治療無效者明顯增多，安慰劑組心衰惡化者23例，而對照組僅4例。此外，安慰劑組左室射學分數降低、心率增快和生活質量降低，與對照組比較，其差別均有統計學意義。,N Engl J Med, 1993, 329：1-7,四.關于地高辛治療心衰的臨床研究,另外，進一步分析上述兩個研究，并評估了三

11、組不同的SDC(血藥濃度)( 0.5 mg／ml1.2 mg／ml )的心衰情況，發(fā)現心衰的改善與血清地高辛濃度無關。,四.關于地高辛治療心衰的臨床研究,3.DIG試驗：觀察了6800例竇性心律、左室射血分數≤0.45，及988例竇性心律、左室射，血分數>0.45的心衰患者，在常規(guī)使用利尿劑和ACE抑制劑的基礎上加用地高辛或安慰劑，隨訪28~58個月(平均37個月)，結果顯示，地高辛雖不能降低心力衰竭患者的總死亡率(P=0.80)

12、，但有減緩因心力衰竭惡化而死亡的趨勢(P=0.06)；還可改善運動耐量及左室功能，減少患者因心力衰竭加重的住院率28％(P0.45的舒張功能不全者無不良后果，其效果與LVEF≤0.45者相同。,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med. 1997;336:525–533,四.關于地高辛治療心衰的臨床研究,Digitalis Investigation Group. N Engl J Med.

13、 1997;336:525–533,DIG試驗中地高辛和安慰劑治療的因心衰惡化死亡率和再住院率,五.關于地高辛在心衰指南中的地位,地高辛推薦級別2005、2009 ACC/AHA：為IIa類2001 ACC/AHA：為I類,2009 ACC/AHA guideline, circulation 2009;119;1977-2016,五.關于地高辛在心衰指南中的地位,2005 ESC：房顫及任何程度的有癥狀的心衰，無論有無左室功

14、能不全，洋地黃類藥物都是其適應癥，可以減慢室率，改善心功能和癥狀（推薦為IB類，C）房顫患者地高辛和β-阻滯劑合用優(yōu)于單用其中一種（推薦為IIa 類，B）在左室收縮功能不全并已接受ACEi， β -阻滯劑和利尿劑治療的患者，地高辛對死亡率無效，但能減少住院率，特別是心衰惡化住院（推薦為IIa 類，A）,European Heart Journal (2005) 26, 1115–1140,五.關于地高辛在心衰指南中的地位,ESC 2

15、008心衰癥狀 + 房顫：控制心室率房顫 + LVEF< 40%：+β阻滯劑控制心室率（I類推薦，C）心衰癥狀 + 竇率 + LVEF < 40%：提高生活質量，降低 心衰住院率，對死亡率無效（IIa類推薦，B）,European Heart Journal (2008) 29, 2388–2442,六.心衰中洋地黃類藥物使用總結,,1.掌握適應癥和禁忌癥2.有條件的需要監(jiān)測SDC3.使用時需要權衡腎臟功能