注射液的配置與過濾

1、,(二)注射液的濾過1.濾過機(jī)理及影響濾過的因素詳見本章第五節(jié)。2.濾器的種類與選擇常用濾器有垂熔玻璃濾器、砂濾棒、板框壓濾器、膜濾器等多種。由于名種濾器用途不完全相同，故須了解它們的性能，合理選用，才能達(dá)到理想的濾過效果。,,3.濾過裝置注射劑的濾過通常有高位靜壓濾過，減壓濾過及加壓濾過等方法，具體裝置有以下幾種：(1)高位靜壓濾過裝置：此種裝置適用于生產(chǎn)量不大、缺乏加壓或減壓設(shè)備的情況，特別在有樓房時，藥液在樓上配制，通過管道

2、濾過到樓下進(jìn)行灌封。此法壓力穩(wěn)定，質(zhì)量好，但濾速稍慢。(2)減壓濾過裝置：此法適應(yīng)于各種濾器，設(shè)備要求簡單，但壓力不夠穩(wěn)定，操作不當(dāng)，易使濾層松動，影響質(zhì)量。(3)加壓濾過裝置：加壓濾過多用于藥廠大量生產(chǎn)，壓力穩(wěn)定，濾速快、質(zhì)量好、產(chǎn)量高。,,(一)灌封灌裝可分為手工灌封和機(jī)械灌封，藥廠多采用機(jī)械灌封，機(jī)械灌封主要由灌封機(jī)來完成。(二)通氣問題某些不穩(wěn)定產(chǎn)品，安瓿內(nèi)要通入惰性氣體以置換安瓿中的空氣，常用的有氮氣和二氧化碳，高純

3、度的氮可不經(jīng)處理，純度差的氮氣可先通過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1％的高錳酸鉀溶液處理。(三)注射劑生產(chǎn)的聯(lián)動化問題,注射劑的滅菌和檢漏,(一)注射劑的滅菌注射劑的常用滅菌法、操作原理、使用范圍及操作要點將。 滅菌與保持藥物穩(wěn)定性是矛盾的兩個方面，溫度高滅菌時間長，容易把微生物殺死，但卻不利于藥物 的穩(wěn)定。因此我們在選擇滅菌方法時，必須注意這兩個方面，根據(jù)具體品種的性質(zhì)，選擇不同的滅菌 方法和時間，必要時，可以采用幾種滅

4、菌方法聯(lián)合使用。(二)檢漏檢漏一般應(yīng)用滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進(jìn)水管，放進(jìn)冷水淋洗安瓿使溫 度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低.如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。,注射劑的質(zhì)量檢查,(一)可見異物(澄明度)檢查我國對可見異物檢查的要求為，取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。國內(nèi)生產(chǎn)的BY－1型澄明度檢測儀可以用于可見異物檢查，并可調(diào)節(jié)照度，

5、使用方便。我國藥典對可見異物檢查的方法有燈檢法和光散射法。(二)熱原檢查熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍以家兔法為主。 (三)無菌檢查任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進(jìn)行無菌試驗，以檢查制品的滅菌質(zhì)量。通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果。(四)不溶性微粒其檢查方法有光阻法和顯微鏡計數(shù)法，為了保證檢查的準(zhǔn)確性，所用的溶劑使用前須經(jīng)不大于1.0μm的微孔濾膜濾過。,,(五)裝量 裝量標(biāo)示裝量在50

6、ml以下者，小心開啟注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入經(jīng)標(biāo)化的量具內(nèi)，在室溫檢視。(六)裝量差異除另有規(guī)定外，注射用無菌粉末需檢查裝量差異。取供試品5瓶(支)，除去標(biāo)簽、鋁蓋。容器外壁用乙醇擦凈，干燥，開啟時避免玻璃屑等異物落入容器中，分別迅速精密稱定，傾出內(nèi)容物，容器用水或乙醇洗凈，在適宜條件下干燥后，再分別稱定每一容器的重量，求出每瓶(支)的裝量與平均裝量。 (七)降壓物質(zhì)檢查 有些注射

7、劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)，以貓為實驗動物。(八)滲透壓摩爾濃度 其他注射劑的鑒別、含量測定、pH值的測定、毒性試驗、刺激性試驗等按具體品種要求進(jìn)行檢查。,注射劑的滅菌與無菌技術(shù),概述：滅菌法是指用適當(dāng)?shù)奈锢砘蚧瘜W(xué)手段將物品中活的微生物殺滅或除去，從而使物品殘存活微生物的概率下降至預(yù)期的無菌保障水平的方法。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，滅菌效果也不同。,,物理滅菌法：(一)濕熱滅菌法 濕熱

8、滅菌法是在飽和蒸汽或沸水或流通蒸汽中進(jìn)行滅菌的方法，由于蒸汽潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。(二)千熱滅菌法加熱可以破壞蛋白質(zhì)與核酸中的氫鍵，導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性或凝固，核酸破壞，酶失去活性，使微生物死亡。干熱滅菌法是利用火焰或干熱空氣進(jìn)行滅菌的方法。 (三)射線滅菌法 1.輻射滅菌法是以放射性同位素(60Co)放射的γ射線殺菌的方法。2.紫外線滅菌法是指用紫外線照射殺滅微生物的方法。 3.微

9、波滅菌法用微波照射而產(chǎn)生的熱殺滅微生物的方法。 (四)濾過除菌法 本法是利用細(xì)菌不能通過致密具孔濾材的原理而除去微生物的方法，是一種機(jī)械除菌的方法。主要適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等的除菌。,,F與F0值：(一)D值1.D值微生物的耐熱參數(shù)，系指一定溫度下，將微生物殺滅90％(即使之下降一個對數(shù)單位)所需的時間，以分鐘表示。,,,,,化學(xué)滅菌法：化學(xué)滅菌法是用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法。化學(xué)殺菌劑不能殺死

10、芽孢，僅對繁殖體有效?；瘜W(xué)殺菌劑的效果依賴于微生物種類及數(shù)目，物體表面的光滑度或多孔性以及殺菌劑的性質(zhì)?；瘜W(xué)殺菌的目的在于減少微生物的數(shù)目，以控制無菌狀況至一定水平。1.氣體滅菌法主要是利用環(huán)氧乙烷等化學(xué)物質(zhì)的氣體進(jìn)行殺菌的方法。2.藥液法利用藥液殺滅微生物的方法。,,無菌操作法：1.無菌操作室的滅菌為防止制品在操作過程中受到污染，常用空氣滅菌法對無菌操作室施行滅菌、如甲醛溶液加熱熏蒸法，丙二醇或過氧乙酸熏蒸法，紫外線空氣滅菌法等

11、。 2.無菌操作操作人員進(jìn)入操作室之前要洗澡，并換上已滅菌的工作服和清潔的鞋子和帽子，以免造成污染機(jī)會。安瓿要150～180℃，2～3小時干熱滅菌。橡皮塞要以121 ℃，1小時熱壓滅菌、有關(guān)器具都要經(jīng)過滅菌。用無菌操作法制備的注射劑，大多需加入抑茵劑。,輸液,概述：輸液(infusion solution)是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。輸液可分為電解質(zhì)輸液、營養(yǎng)輸液和膠體輸液等。其質(zhì)量要求有：①除無菌外，還必須無熱原；②p

12、H值盡量與血漿等滲，若因穩(wěn)定性等原因，可允許在4～9范圍內(nèi)；③滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內(nèi)；④不得添加抑菌劑；⑤可見異物(澄明度)符合要求。,輸液的一般生產(chǎn)工藝及質(zhì)量檢查,(一)輸液車間的要求潔度要求l0 000級或l00級。這就為提高輸液質(zhì)量提供了保證。(二)輸液瓶的質(zhì)量要求和清潔處理其質(zhì)量要求如下：①富于彈性及柔軟性；②針頭刺人和拔出后應(yīng)立即閉合，能耐受多次穿刺而無碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中的雜質(zhì)

13、；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度化學(xué)穩(wěn)定性；⑥對藥液中藥物或附加劑的吸附作用應(yīng)達(dá)最低限度；⑦無毒性，無溶血作用。,,(三)輸液的配制注射用水一般用前述流程制備，配液必須用新鮮注射用水，要注意控制注射用水的質(zhì)量，特別是熱原、pH與鋁鹽，原料應(yīng)選用優(yōu)質(zhì)注射用原料。輸液配制，通常加入0.0l％～0.5％的針用活性炭，具體用量，視品種而異，活性炭有吸附熱原、雜質(zhì)和色素的作用，并可作助濾劑。根據(jù)經(jīng)驗，活性炭分次吸附較一次吸附好。(四)輸液的濾過

14、輸液濾過方法、濾過裝置與安瓿劑基本相同，濾過多采用加壓濾過法，效果較好。(五)輸液的灌封輸液灌封由藥液灌注、加膜、蓋橡膠塞和軋鋁蓋四步組成。,,(六)輸液的滅菌根據(jù)輸液的質(zhì)量要求及輸液容器大且厚的特點，輸液滅菌開始應(yīng)逐漸升溫，一般預(yù)熱20～30分鐘，如果驟然升溫，能引起輸液瓶爆炸，待達(dá)到滅菌溫度維持一定時間，然后停止升溫，待鍋內(nèi)壓力下降到零，放出鍋內(nèi)蒸汽，使鍋內(nèi)壓力與大氣相等后，才緩慢(約15分鐘)打開滅菌鍋門，絕對不能帶壓操作。

15、(七)輸液的質(zhì)量檢查1.可見異物(澄明度) 2.不溶性微粒檢查3.熱原、無菌檢查4.酸堿度及含量測定(八)輸液的包裝檢驗合格的產(chǎn)品，貼上印有品名、規(guī)格、批號的標(biāo)簽，以免發(fā)生差錯。裝箱時注意裝嚴(yán)裝緊，便于運(yùn)輸。,,輸液存在的問題及解決方法：當(dāng)前輸液生產(chǎn)中主要存在三個問題，即細(xì)菌污染、熱原反應(yīng)和澄明度與微粒問題。 (一)細(xì)菌污染有些輸液染菌后出現(xiàn)霉團(tuán)、云霧狀、渾濁、產(chǎn)氣等現(xiàn)象，也有些即使含菌數(shù)很多，但外觀上沒有任何變化。

16、如果使用這種輸液，將會造成嚴(yán)重后果，能引起膿毒癥、敗血病、內(nèi)毒素中毒甚至死亡。輸液染菌的原因，主要是由于生產(chǎn)過程中嚴(yán)重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴(yán)松動、漏氣等造成。輸液制備過程要特別注意防止污染，因為有些芽孢菌需經(jīng)120℃，30～40分鐘，而某些放線菌要經(jīng)過140℃，15～20分鐘才能殺死。,,(二)熱原反應(yīng)輸液的熱原反應(yīng)，臨床上時有發(fā)生，關(guān)于熱原污染的途徑及防止辦法。要加強(qiáng)生產(chǎn)過程的控制，同時更應(yīng)重視使用過程中的污染。國內(nèi)現(xiàn)已規(guī)定使用

17、一次性全套輸液器，包括插管、導(dǎo)管、調(diào)速、加藥裝置、末端濾過、排除氣泡及針頭等，并在輸液器出廠前進(jìn)行了滅菌，為使用過程中解決熱原創(chuàng)造了有利的條件。,,(三)可見異物(澄明度)與微粒的問題1.異物與微粒的危害近年來，注射液特別是輸液中異物與微粒污染所造成的危害，已引起人們普遍的關(guān)注。較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產(chǎn)生水腫和靜脈炎等。2.微粒產(chǎn)生的原因及解決辦法微粒產(chǎn)生的原因是多

18、方面的，主要有： (1)空氣潔凈度不夠。(2)工藝操作中的問題。 (3)膠塞與輸液容器質(zhì)量不好，在貯存期間污染藥液。 (4)原輔料質(zhì)量的影響。,,營養(yǎng)輸液：由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液，它對于某些疾病的治療，有著重要的意義，特別對于不能口服的危重病人，起到挽救生命的作用。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成分，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有糖的輸液；靜脈注射脂肪乳劑

19、、復(fù)方氨基酸輸液等。血漿代用液：血漿代用液在有機(jī)體內(nèi)有代替血漿的作用。但不能代替全血，對于血漿代用液的質(zhì)量，除符合注射劑有關(guān)質(zhì)量要求外，代血漿應(yīng)不妨礙血型試驗，不妨礙紅細(xì)胞的攜氧功能，在血液循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，可保留較長時間，易被機(jī)體吸收，不得在臟器組織中蓄積。膠體輸液，是主要的血漿代用品。,注射用無菌粉末及冷凍干燥制品,注射用冷凍干燥制品：冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華

20、除去水分的一種干燥方法。凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍干燥的優(yōu)點是：①不耐熱藥物可避免因高熱而分解變質(zhì)；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；③含水量低，一般在1％～3％范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；④產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其他方法生產(chǎn)者少，因為污染機(jī)會相對減少；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。冷凍干燥制品不足之處，例如溶劑不能隨意選擇，需特殊設(shè)備，成本較高。,,注射用

21、無菌分裝產(chǎn)品：(一)注射用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測定 為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，主要測定物料的熱穩(wěn)定性，臨界相對濕度、粉末的晶型和粉末松密度(比容)。(二)生產(chǎn)工藝 1.原材料準(zhǔn)備2.分裝分裝3.滅菌和異物檢查4.印字包裝(三)無菌分裝工藝中存在的問題1.裝量差異2.可見異物(澄明度)問題3.無菌度問題4.貯存過程中的吸潮變質(zhì),注射劑新產(chǎn)品的試制研究,注射劑處方與工藝設(shè)計前的基礎(chǔ)工作

22、：制劑新產(chǎn)品不但是高科技產(chǎn)品，而且是需要多學(xué)科共同研究才能完成的，涉及到醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的基礎(chǔ)與專業(yè)各科。在設(shè)計注射劑的處方與工藝前，必須通過文獻(xiàn)檢索或者從共同研究的其他學(xué)科合作者處取得有關(guān)資料，包括原料藥物的分子結(jié)構(gòu)、相對分子質(zhì)量、是否有結(jié)晶水、有無異構(gòu)體、溶解度與溶解速度、化學(xué)穩(wěn)定性、分析方法以及分解產(chǎn)物的分析方法等。另外還需要主藥的動物藥效學(xué)研究結(jié)果與毒理學(xué)研究結(jié)果或文獻(xiàn)資料，吸收、分布與消除和生物利用度、體內(nèi)動力學(xué)參數(shù)等資料。,,注

23、射劑類型、注射途徑與劑量的確定：對于一般固體藥物，首選的是水性溶液型注射劑。因溶液型注射劑易保證澄明度，分劑量準(zhǔn)確，吸收快，技術(shù)上的難度也低于制成混懸型注射劑，且溶液型注射劑可通過各種途徑給藥。但若溶解度較低，在通常一次給藥容量中所含藥物達(dá)不到要求的劑量，并經(jīng)藥劑學(xué)中增加溶解度的技術(shù)措施后仍無法達(dá)到要求時，則可制成混懸型注射劑。若被研究的藥物在體內(nèi)的半衰期很短，需設(shè)計成緩釋制劑，則也可制成混懸型注射劑，但只能肌內(nèi)注射。如何防止此類注射

24、劑在滅菌和存放過程中藥物粒子逐漸長大仍存在一定的技術(shù)難度。 有的藥物肌內(nèi)注射刺激性很大可考慮靜脈注射。,,注射液處方與工藝設(shè)計的實驗研究：溶液型注射劑通常遇到的問題是要增加溶解度和提高穩(wěn)定性，在解決這兩個問題時，還要始終考慮安全性問題。 1.溶解度的測定與增加溶解度的方法藥物在水中溶解度不能達(dá)到要求時，必須考慮如何增加溶解度。2.穩(wěn)定性考查與穩(wěn)定化 注射液要滅菌，最常用的是高溫法。藥物以分子狀態(tài)分散在溶劑體系中，這對于藥物的穩(wěn)定

25、性非常不利，水解與氧化是經(jīng)常需要解決的問題。,,注射劑的安全性和滲透壓的調(diào)節(jié)：1.注射劑的安全性：一方面指注射劑本身的毒性、過敏性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。2.滲透壓的調(diào)節(jié)：設(shè)計注射劑處方時，對于低滲的溶液必須進(jìn)行調(diào)節(jié)，常用滲透壓調(diào)整的方法有： (1)冰點降低數(shù)據(jù)法；(2)氯化鈉等滲當(dāng)量；(3)等滲溶液與等張溶液。3.注射劑的無痛化：有些注射劑，為了解決其在醫(yī)療上的需要和藥物穩(wěn)定性，而不能兼顧最合適的酸堿度和滲透壓。

26、同時有些藥物本身就具有刺激性。在這些情況下，對于肌內(nèi)或皮下注射的藥物，可酌加局部止痛劑。常用止痛劑有利多卡因或0.5％三氯叔丁醇等。,滴眼劑,概念與質(zhì)量要求：滴眼劑(eye—drop)由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無菌液體制劑。以水溶液為主，包括少數(shù)水性混懸液，也有將藥物做成片劑等固態(tài)形式，臨用時配成水溶液。眼用液體藥劑按用法可分為滴眼劑及洗眼劑。工業(yè)生產(chǎn)只有滴眼劑。少數(shù)洗眼劑如生理氯化鈉溶液，2％硼酸溶液由醫(yī)院藥劑科配制，供臨床

27、眼部沖洗用，不發(fā)給病人自用。滴眼劑起眼部的殺菌、消炎、散瞳、麻醉等作用。有的在眼球內(nèi)部，有的在眼球外部發(fā)揮作用。 滴眼劑雖然是外用劑型，但質(zhì)量要求類似注射劑，對pH值、滲透壓、無菌、澄明度等都有一定的要求。,,眼用藥物吸收途徑及影響吸收的因素：眼用藥物在眼內(nèi)的吸收與其療效相關(guān)。 (一)吸收途徑藥物溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)主要經(jīng)過角膜和結(jié)合膜兩條途徑吸收。(二)影響吸收的因素(1)藥物從眼瞼縫隙的損失(2)藥物經(jīng)外周血管消除(3)

28、pH與pKa(4)刺激性(5)表面張力(6)黏度,滴眼劑的生產(chǎn)工藝,滴眼劑一般有下列三種生產(chǎn)工藝：1.藥物性質(zhì)穩(wěn)定者2.主藥不耐熱的品種，全部無菌操作法制備。 3.對用于眼部手術(shù)或眼外傷的制劑，必須制成單劑量包裝制劑。如用安瓿，按注射劑生產(chǎn)工藝進(jìn)行，保證完全無菌。洗眼液按輸液生產(chǎn)工藝制備，用輸液瓶包裝。,滴眼劑的處方設(shè)計與附加劑選用：,擬定滴眼劑處方要考慮到藥物的溶解度、穩(wěn)定性、刺激性、無菌度等問題，這些問題可

29、從下列幾個方面得到解決。(一)pH值的調(diào)整：確定眼用溶液的pH值，主要從刺激性、溶解度和穩(wěn)定性著手。(二)滲透壓的調(diào)整：眼球?qū)B透壓有一定的耐受范圍，滲透壓的調(diào)整不必很精密，低滲溶液最好調(diào)至等滲，因治療有時需要用高滲溶液，眼淚能使滴眼劑濃度下降，所以刺激感覺是短暫的。眼淚的冰點降低值與血液一樣。(三)無菌度的保持 (四)黏度的調(diào)整 適當(dāng)增加滴眼劑的黏度，可以使滴眼劑的刺激性減低，藥物在眼內(nèi)停留時間延長，這二方面都能提高療效。(