核苷酸類藥物治療慢乙肝的療程與停藥復(fù)發(fā)xpchen

1、核苷（酸）類藥物治療慢乙肝的療程與停藥復(fù)發(fā),NP/ENT/743/05/15/15-05/13/16,主要內(nèi)容,目前指南對NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時長期治療的獲益及停藥終點的新思考,目前指南對NAs抗HBV治療的推薦療程,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中華肝臟病雜志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 20

2、12 Jul;57(1):167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531–561; 5. APASL 2015 討論稿,主要內(nèi)容,目前指南對NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時長期治療的獲益及停藥終點的新思考,歷年研究顯示NA單藥治療HBeAg陽性患者即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高,核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性 專家共識

3、. 中國病毒病雜志. 2014, 4(4): 241-9.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol. 2015 Apr-Jun;28(2):173-181. CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,歷年研究顯示NA單藥治療HBeAg陰性患者即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高,核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性 專家共識. 中國病毒病雜志. 2014, 4(

4、4): 241-9.Kranidioti H, et al. Ann Gastroenterol. 2015 Apr-Jun;28(2):173-181. CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,中國HBeAg陰性患者——按照指南標(biāo)準(zhǔn)NA停藥后，隨訪時間延長復(fù)發(fā)率不斷上升,Liu F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011 Mar;26(3):456-60. Ha

5、 M, et al. Arch Virol. 2012 Feb;157(2):285-90.,61例HBeAg陰性CHB患者，接受LAM治療至少24個月，維持HBV DNA不可測/ALT正常超過18個月，長期隨訪。,停藥后隨訪時間（月）,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,CHB患者接受LAM治療,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>104cps/mL,CHB患者接受ADV治療,145例HBeAg陰性CHB患者，接受ADV治療至少24個月，維持H

6、BV DNA不可測超過18個月，長期隨訪。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>104cps/mL,停藥后隨訪時間（月）,60個月累積復(fù)發(fā)率56.1%,60個月累積復(fù)發(fā)率65.5%,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,韓國CHB患者——按照指南標(biāo)準(zhǔn)NA停藥后復(fù)發(fā)現(xiàn)象非常普遍,Sohn HR, et al. BMC Infect Dis. 2014 Aug 13;14:439.,韓國回顧性觀察性研究，95例慢乙肝患者經(jīng)NA（LAM、ETV、CLV

7、）治療，根據(jù)APASL 2008指南，HBeAg陽性患者達(dá)到HBeAg清除、HBV DNA<60 IU/mL，鞏固治療6個月后停藥； HBeAg陰性患者HBV DNA<60 IU/mL，鞏固治療12個月后停藥,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBV DNA再次出現(xiàn)>60 IU/mL,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,Kaplan–Meier分析顯示12個月和24個月的累積復(fù)發(fā)率分別為73.8%和87.1%,總體,基線HBeAg陽性,停藥后隨訪時間（月

8、）,停藥后隨訪時間（月）,基線HBeAg陰性,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,P=0.545,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,P=0.895,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,HBeAb陰性,HBeAb陽性,停藥后隨訪時間（月）,主要內(nèi)容,目前指南對NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時長期治療的獲益及停藥終點的新思考,影響NA停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素,基線,,治療中,,治療,停藥時,基線HBV

9、DNA水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險越低,Jeng WJ, et al. Hepatology. 2013 Dec;58(6):1888-96.,一項臺灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽性ETV經(jīng)治CHB患者，滿足2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)（HBV DNA不可測，經(jīng)3次、每次間隔6個月以上檢測，均為HBV DNA不可測），至少隨訪12個月。,鞏固治療定義為HBV DNA不可測至停止用藥之間的療程。臨床復(fù)發(fā)根據(jù)APASL定義

10、為血清HBV-DNA超過2,000 IU/mL且血清ALT超過2ULN。,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,停藥至復(fù)發(fā)的時間（d）,P=0.036,基線血清HBV DNA ＞2X105 IU/mL,基線血清HBV DNA ≤ 2X105 IU/mL,臺灣研究,基線HBsAg水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險越低,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和16

11、9例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪時間（周）,P=0.014,HBeAg陽性患者按照基線HBsAg分組,基線HBsAg ≥5000 IU/mL,臺灣研究,基線HBsAg <5000 IU/mL,HBeAg陽性患者停藥1年后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為33.9%，3年為48.5%,宿主基線年齡

12、越小復(fù)發(fā)風(fēng)險越低,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪時間（周）,P<0.001,HBeAg陽性患者按照入組時年齡分組,≥40歲

13、,30-39歲,<30歲,臺灣研究,基線病毒耐藥可導(dǎo)致停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險升高,Liang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(3):344-52.,84例中國CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐藥，經(jīng)NA治療后達(dá)到2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測，經(jīng)過2次至少間隔6個月的檢查保持不變。HBeAg陰性患者HBV D

14、NA不可測，經(jīng)過3次至少間隔6個月的檢查維持不變。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>1000cps/mL，且至少2次間隔4周以上的檢查均得出相同的結(jié)果。,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率,P<0.001,LAM耐藥,隨訪時間（月）,初治,中國研究,基線聯(lián)合預(yù)測——宿主年齡與基線HBsAg水平,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeA

15、g陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪時間（周）,P<0.001,HBeAg陽性患者：年齡聯(lián)合基線HBsAg,臺灣研究,年齡≥40歲且基線HBsAg<5000 IU/mL,年齡<40歲且基線HBsAg<5000 IU/mL,年齡<40歲且基線HBs

16、Ag≥5000 IU/mL,年齡≥40歲且基線HBsAg ≥ 5000 IU/mL,基線抗HBV藥物對復(fù)發(fā)的影響尚有爭議：有顯著差異？,Jeng WJ, et al. Hepatology. 2013 Dec;58(6):1888-96.,一項臺灣回顧前瞻性研究，入組95例HBeAg陰性、抗HBeAg陽性ETV經(jīng)治CHB患者，滿足2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)（HBV DNA不可測，經(jīng)3次、每次間隔6個月以上檢測，均為HBV DNA不可

17、測），至少隨訪12個月，ETV組療程均值為721天（24個月）。另有22例LAM和30例LdT經(jīng)治HBeAg陰性CHB患者滿足APASL 2008停藥標(biāo)準(zhǔn)，且隨訪至少1年。,鞏固治療定義為HBV DNA不可測至停止用藥之間的療程。臨床復(fù)發(fā)根據(jù)APASL定義為血清HBV-DNA超過2,000 IU/mL且血清ALT超過2ULN。,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,P=0.027,LAM/LdT,ETV,停藥至復(fù)發(fā)的時間（d）,ETV停藥后1年累積

18、復(fù)發(fā)率為45.3%，顯著低于LAM/LdT組；其中ETV組多數(shù)(74.4%)復(fù)發(fā)出現(xiàn)在隨訪6個月之后。,臺灣研究HBeAg陰性患者,基線抗HBV藥物對復(fù)發(fā)的影響尚有爭議：沒有差異？,Kim YJ, et al. Clin Mol Hepatol. 2013 Sep;19(3):300-4. Yao CC, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2015 May;30(5):918-24.,韓國研究HBeAg陰

19、性患者,韓國CHB患者研究，45例HBeAg陰性患者，NA治療后按照APASL標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到3次間隔6個月均為HBV DNA不可測，NA停藥后隨訪至少1年。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為再次發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2000 IU/mL,停藥12個月時的復(fù)發(fā)率（%）,臺灣研究HBeAg陽性患者,一項回顧性臺灣研究，入組157例HBeAg陽性NA經(jīng)治患者，經(jīng)2次間隔12個月的檢測，達(dá)到HBeAg清除/轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測后停藥，隨訪至少12個月。,

20、HBV復(fù)發(fā)的定義為連續(xù)2次間隔至少3個月的檢測發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2000 IU/mL或HBeAg復(fù)陽。,累積HBV復(fù)發(fā)率（%）,ETV,LAM,ADV,P=0.31,LAM,ETV,隨訪時間（月）,療程中HBV DNA抑制越快復(fù)發(fā)風(fēng)險越低,Liang Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Aug;34(3):344-52.,84例中國CHB患者，其中69例初治，15例LAM耐藥，經(jīng)NA治療

21、后達(dá)到2008 APASL停藥標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg陽性患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測，經(jīng)過2次至少間隔6個月的檢查保持不變。HBeAg陰性患者HBV DNA不可測，經(jīng)過3次至少間隔6個月的檢查維持不變。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBV DNA>1000cps/mL，且至少2次間隔4周以上的檢查均得出相同的結(jié)果。,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率,P=0.034,治療3個月時HBV DNA轉(zhuǎn)陰,治療3個月時HBV DNA陽性,隨訪時間

22、（月）,中國研究,療程中延長鞏固治療對復(fù)發(fā)的影響尚不明確：獲益僅限于HBeAg陰性患者？,Sohn HR, et al. BMC Infect Dis. 2014 Aug 13;14:439.,韓國回顧性觀察性研究，95例慢乙肝患者經(jīng)NA（LAM、ETV、CLV）治療，根據(jù)APASL 2008指南，HBeAg陽性患者達(dá)到HBeAg清除、HBV DNA<60 IU/mL，鞏固治療6個月后停藥； HBeAg陰性患者HBV DNA&l

23、t;60 IU/mL，鞏固治療12個月后停藥,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：HBV DNA再次出現(xiàn)>60 IU/mL,P=0.031,P=0.627,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,基線HBeAg陽性,NA療程<24個月,NA療程≥24個月,停藥后隨訪時間（月）,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,停藥后隨訪時間（月）,基線HBeAg陰性,NA療程<24個月,NA療程≥24個月,韓國研究,療程中延長鞏固療程對復(fù)發(fā)的影響尚不明確：獲益僅限于鞏固治療3年以上

24、的患者？,Chi H, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.,歐美亞裔CHB患者的研究，HBeAg陽性患者35例，HBeAg陰性患者59例，NA治療后達(dá)到HBeAg清除且HBV DNA不可測（<200 IU/mL），NA停藥后隨訪至少1年。,病毒學(xué)持續(xù)復(fù)發(fā)定義為2次間隔6個月檢測均發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2000 IU/mL,基線HBeAg陽性,鞏固治療時間,

25、基線HBeAg陰性,P=0.001,P=0.036,隨訪時間（月）,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,基線HBeAg陽性,,<1年,1-3年,≥3年,P=0.26,,P=0.22,,P=0.063,停藥后累積復(fù)發(fā)率（%）,鞏固治療時間,隨訪時間（月）,,<1年,1-3年,P=0.88,,,≥3年,歐美 (80%亞裔) 患者,停藥時殘留HBV DNA水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險越低,Jiang JN, et al. J Clin Gastroent

26、erol. 2015 Apr;49(4):323-8.,中國開盲的前瞻性研究，入組72例CHB患者，HBeAg陽性33例，HBeAg陰性39例，代償期肝硬化8例。按照2008 APASL標(biāo)準(zhǔn)停藥。治療藥物分別為：ADV、ETV、LAM、LDT、LAM+ADV?？傮w復(fù)發(fā)率65.3%，HBeAg陽性患者復(fù)發(fā)率66.7%，HBeAg陰性患者復(fù)發(fā)率64.1%。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：再次出現(xiàn)HBV DNA>10,000 cps/mL,停藥后累積復(fù)發(fā)

27、率,P=0.000,隨訪時間（月）,殘留HBV DNA檢出率（%）,P=0.001,中國研究,HBV DNA ≥ 2.24拷貝/mL,HBV DNA < 2.24拷貝/mL,停藥時HBsAg水平越低復(fù)發(fā)風(fēng)險越低,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，

28、隨訪至少12個月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪時間（周）,P<0.001,HBeAg陰性患者按照停藥時HBsAg分組,停藥時HBsAg >500 IU/mL,臺灣研究,停藥時HBsAg <150 IU/mL,停藥時HBsAg 150-500 IU/mL,HBeAg陰性患者停藥1年后的病毒學(xué)復(fù)發(fā)率為44.4%,3年為64.3%,停藥時聯(lián)合預(yù)測——

29、宿主年齡與停藥時HBsAg水平,CHEN CH, et al. APASL 2015. PP-1959.,一項臺灣觀察性研究，入組83例HBeAg陽性和169例HBeAg陰性ETV經(jīng)治患者，根據(jù)APASL 2012標(biāo)準(zhǔn)停藥，隨訪至少12個月。,病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后連續(xù)2次至少間隔3個月檢測發(fā)現(xiàn)HBV DNA>2,000 IU/mL。,隨訪時間（周）,停藥時HBsAg <500 IU/mL，且年齡<55歲,臺灣研究,停藥時

30、HBsAg <500 IU/mL，且年齡≥55歲,停藥時HBsAg ≥ 500 IU/mL,P<0.001,HBeAg陰性患者：年齡聯(lián)合停藥時HBsAg,停藥后累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率（%）,停藥時聯(lián)合預(yù)測——病毒HBsAg和HBcAg水平,Matsumoto A, et al. Hepatol Res. 2012 Feb;42(2):139-49.,日本研究,回顧性研究，入組126例NA停藥患者，其中基線HBeAg陽性64例，成

31、功停藥的標(biāo)準(zhǔn)定義為ALT<30 IU/mL、HBV DNA<4.0 log cps/mL。,乙肝復(fù)發(fā)定義為ALT最大值超過79 IU/mL或HBV DNA最大值超過5.7 log cps/mL,P<0.001,未復(fù)發(fā)比例,停藥后的隨訪時間（月）,評分=0,評分=1-2,評分=3-4,,NA停藥時的綜合評分,NA停藥后的復(fù)發(fā)因素有待更深入探索,目前關(guān)于NA療程和停藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未完善 隨著HBV相關(guān)標(biāo)志物的研究不斷深入

32、多因素聯(lián)合預(yù)測方式可能更有助于作出準(zhǔn)確的評估,主要內(nèi)容,目前指南對NAs抗HBV治療的推薦療程停藥復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀及相關(guān)因素停藥復(fù)發(fā)率停藥復(fù)發(fā)的相關(guān)因素基線治療中停藥時長期治療的獲益及停藥終點的新思考,重新審視NAs抗HBV治療的“終點”,Block and Gish, et al. AVR 2013.,自然痊愈未經(jīng)治療，自發(fā)清除HBsAg，且血清HBV DNA不可測,完全治愈CHB患者通過治療完全清除HBV感染，肝病相關(guān)死

33、亡風(fēng)險與同齡未感染HBV者相似,,功能性治愈期望壽命與HBV感染完全抑制、無需治療者相似,表觀病毒學(xué)治愈停藥后實現(xiàn)HBV病毒水平和抗原血癥持久抑制，ALT和其他實驗室指標(biāo)復(fù)常,,臨床僅有極少部分患者可能實現(xiàn),通過NA長期持續(xù)治療很有可能實現(xiàn),NAs長期治療以追求“功能性治愈”和“表觀病毒學(xué)治愈”,NAs無法徹底清除HBV決定了NAs長期治療的必要性,NAs長期治療才能持久抑制HBV，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險，改善預(yù)后,,HBeAg陽性患者在

34、達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBV DNA不可測、ALT復(fù)常后，優(yōu)選方案為繼續(xù)鞏固治療3年 HBeAg陰性患者在達(dá)到HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或清除后，至少繼續(xù)鞏固治療12個月,,NAs長期治療——實現(xiàn)HBV DNA的持久抑制,n =,140/204*,55/94?,78/93,79/88,67/72,63/66,Chang TT, et al. 21st APASL 2011; Poster PP05-65.,ETV-022,* 所有進(jìn)入

35、3期試驗ETV-022 研究的亞洲患者中，治療第一年69%達(dá)到HBV DNA <300 copies/mL.? 所有進(jìn)入長期隊列的亞洲患者，治療第一年59%達(dá)到HBV DNA <300 copies/mL.,CHB患者經(jīng)ETV長期治療可獲得顯著的組織學(xué)改善,Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(3):886-93.,長期NA治療可以使肝臟組織學(xué)評分進(jìn)一步顯著降低，逆轉(zhuǎn)肝硬化/纖

36、維化,中位6年,基線,48周,患者人數(shù),Ishak纖維化評分,中位6年,基線,48周,ETV治療CHB患者至少3年，肝活檢評估肝臟組織學(xué)獲益情況，其中57例有充分的組織學(xué)樣本,NAs長期治療——顯著降低肝癌發(fā)生率,Coffin CS, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Dec;40(11-12):1262-9.,一項回顧性研究，入組322例起始NA治療CHB患者（LAM 、ADV、LdT 、ETV

37、、TDF），隨訪中位時間3.2年，11例（3.2%）診斷為HCC，比例顯著低于根據(jù)模型預(yù)估的HCC發(fā)生率。,預(yù)計值,觀測值,,,標(biāo)化發(fā)生率(95% CI, 0.20-1.00),標(biāo)化發(fā)生率(95% CI, 0.23-0.82),HCC病例數(shù),隨訪年份,大量亞洲研究提示NAs類藥物長期治療可顯著降低CHB患者的臨床結(jié)局,Wu CY, et al. Gastroenterology 2014;147:143–151.Kumada T

38、, et al. J Hepatol. 2013 Mar;58(3):427-33.Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. Su T H, et al. Hepatology. 2013, 58: 301A-302A.Wong GL, et al. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1537-47,目前雖大量研究證實長期治療可降低CHB患者HCC