新版藥品gmp認(rèn)證程序和準(zhǔn)備資料

1、新版藥品GMP認(rèn)證工作準(zhǔn)備,（2012年5月7日） 市局安監(jiān)處楊衛(wèi)東,新版GMP實(shí)施工作是一項(xiàng)工程，涉及到對(duì)國(guó)家藥品監(jiān)督管理法律、法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范的理解和消化，也涉及到制藥企業(yè)在硬件、軟件方面的完善和提高，時(shí)間緊、工作細(xì)、任務(wù)重。而要最后確認(rèn)企業(yè)實(shí)施GMP認(rèn)證是否符合要求，必須能通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局或省局組織的GMP認(rèn)證。因此，在申報(bào)GMP認(rèn)證前，企業(yè)應(yīng)圍繞GMP要求，扎扎實(shí)實(shí)做好各項(xiàng)準(zhǔn)備工作

2、，力求順利通過(guò)GMP認(rèn)證。,,,概述,一、藥品GMP認(rèn)證程序,重慶市食品藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法實(shí)施細(xì)則 （試 行）,兩級(jí)認(rèn)證,——國(guó)家局負(fù)責(zé)注射劑、放射性藥品、血液制品、生物制品等藥品GMP認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)藥品境外檢查認(rèn)證和國(guó)家或地區(qū)間藥品GMP檢查認(rèn)證的協(xié)調(diào)等工作——省級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)除注射劑、放射性藥品、血液制品

3、、生物制品以外的藥品GMP認(rèn)證工作以及國(guó)家局授權(quán)開(kāi)展的檢查認(rèn)證工作 145個(gè)工作日 （不包括企業(yè)補(bǔ)充資料和整改時(shí)間）,（一）申請(qǐng)和受理,1、企業(yè)提交認(rèn)證申請(qǐng)——受理中心（1個(gè)工作日）2、市局安監(jiān)處進(jìn)行形式審查（4個(gè)工作日）3、受理中心出具受理通知書(shū)（或補(bǔ)正材料通知書(shū)）,（二）技術(shù)審查和現(xiàn)場(chǎng)檢查,1、認(rèn)證中心進(jìn)行技術(shù)審查（20個(gè)工作日） 需補(bǔ)充資料的，書(shū)面通知企業(yè)

4、完善資料。2、認(rèn)證中心制定現(xiàn)場(chǎng)檢查方案和組織實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查（40個(gè)工作日）（1）市局監(jiān)察室負(fù)責(zé)選派檢查員（2）企業(yè)所在地分局選派1名觀察員，安監(jiān)處可派1 名觀察員（3）檢查按首次會(huì)議、現(xiàn)場(chǎng)檢查、結(jié)果評(píng)定、末次會(huì) 議的順序進(jìn)行（4）檢查組在工作結(jié)束后10個(gè)工作日內(nèi)上報(bào)資料（5）認(rèn)證中心收到整改報(bào)告后決定是否現(xiàn)場(chǎng)核查,（三）綜合評(píng)定,認(rèn)證中心收到企業(yè)整改報(bào)告后40個(gè)工作日內(nèi)完成，如需進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的，評(píng)定時(shí)限順

5、延。（嚴(yán)重缺陷、主要缺陷、一般缺陷 ） 1、符合（只有一般缺陷，或所有主要缺陷和一般缺陷的整改情況證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的） 2、不符合（有嚴(yán)重缺陷或有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行有效控制的；或主要缺陷和一般缺陷的整改情況和計(jì)劃不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的）,（四）公示,認(rèn)證中心在綜合評(píng)定結(jié)束后將評(píng)定結(jié)果予以公示，公示期限為10個(gè)工作日。 1、有異議

6、——調(diào)查核實(shí) 2、無(wú)異議或?qū)Ξ愖h已有調(diào)查結(jié)果的——認(rèn)證中心將檢查結(jié)果報(bào)市局安監(jiān)處,（五）審批與發(fā)證,市局自收到認(rèn)證中心提交的檢查評(píng)定結(jié)果和相關(guān)資料起20個(gè)工作日內(nèi)，完成審批。 1、不符合——以《藥品GMP認(rèn)證審批意見(jiàn)》書(shū)面通知申請(qǐng)企業(yè) 2、符合——發(fā)放《藥品GMP證書(shū)》 （1）受理中心發(fā)放《藥品GMP證書(shū)》 （2）市局負(fù)責(zé)將審批結(jié)果公告,（六）跟蹤檢查,——市局負(fù)責(zé)對(duì)《藥品GMP證書(shū)》有效期內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)組織至少一

7、次跟蹤檢查。 方法參照認(rèn)證辦法執(zhí)行?！J(rèn)證中心負(fù)責(zé)制定檢查計(jì)劃和方案，確定跟蹤檢查的內(nèi)容和方式，并對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)定。,（七）《藥品GMP證書(shū)》管理,企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址名稱變更但未發(fā)生是實(shí)質(zhì)性變化的，可以藥品生產(chǎn)許可證明文件為憑證，企業(yè)無(wú)需申請(qǐng)《藥品GMP證書(shū)》的變更。企業(yè)因生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)需要，確實(shí)需要變更《藥品GMP證書(shū)》的，可按照變更程序向市局提出申請(qǐng)。,收回《藥品GMP證書(shū)》,1、企業(yè)（車間）不符合藥品GMP要求的；

8、2、企業(yè)因違反藥品管理法規(guī)被責(zé)令停產(chǎn)整頓的；3、其他需要收回的,注銷《藥品GMP證書(shū)》,1、企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》依法被撤銷、撤回，或者依法被吊銷的； 2、企業(yè)被依法撤銷、注銷生產(chǎn)許可范圍的； 3、企業(yè)《藥品GMP證書(shū)》有效期屆滿未延續(xù)的 4、其他應(yīng)注銷《藥品GMP證書(shū)》的,（八） 認(rèn) 證 監(jiān) 督,市局監(jiān)察室、安監(jiān)處、法規(guī)處負(fù)責(zé)對(duì)全市藥品GMP認(rèn)證工作的監(jiān)督和違紀(jì)違規(guī)行為的

9、查處。,二、GMP 認(rèn)證申請(qǐng)資料要求,1．申請(qǐng)報(bào)告2.企業(yè)的總體情況2.1 企業(yè)信息◆企業(yè)名稱、注冊(cè)地址；◆企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼；◆聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話（包括應(yīng)急公共衛(wèi)生突發(fā)事件24小時(shí)聯(lián)系人、聯(lián)系電話）。2.2 企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況◆簡(jiǎn)述企業(yè)獲得（食品）藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)活動(dòng)，包括進(jìn)口分包裝、出口以及獲得國(guó)外許可的藥品信息；◆營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機(jī)構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復(fù)印件；◆

10、獲得批準(zhǔn)文號(hào)的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來(lái)填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）；◆生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應(yīng)當(dāng)列出，并應(yīng)在附件中予以標(biāo)注。,,2.3 本次《藥品GMP證書(shū)》申請(qǐng)的范圍◆列出本次申請(qǐng)《藥品GMP證書(shū)》的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)批準(zhǔn)文件的復(fù)印件；◆最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對(duì)該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況

11、，并附相關(guān)的藥品GMP證書(shū)）。如該生產(chǎn)線經(jīng)過(guò)境外的藥品GMP檢查，一并提供其檢查情況。2.4 上次藥品GMP認(rèn)證以來(lái)的主要變更情況◆簡(jiǎn)述上次認(rèn)證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。3.企業(yè)的質(zhì)量管理體系3.1 企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述◆質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責(zé)任，包括高層管理者、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部門的職責(zé)；◆簡(jiǎn)要描述質(zhì)量管理體系的要素，如組織機(jī)構(gòu)、主要程序、過(guò)程等。,,3.2 成品放行

12、程序◆放行程序的總體描述以及負(fù)責(zé)放行人員的基本情況（資歷）等。3.3 供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況◆概述供應(yīng)商管理的要求，以及在評(píng)估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法；◆簡(jiǎn)述委托生產(chǎn)的情況；（如有）◆簡(jiǎn)述委托檢驗(yàn)的情況。（如有）,,3.4 企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施◆簡(jiǎn)述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方針；◆質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的范圍和重點(diǎn)，以及在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系下進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)、控制、溝通和審核的過(guò)程。3.5 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分

13、析◆企業(yè)進(jìn)行年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的情況以及考察的重點(diǎn)。,,4.人員4.1 包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機(jī)構(gòu)圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機(jī)構(gòu)圖；4.2企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的數(shù)量及資歷；4.3 質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運(yùn)等各部門的員工數(shù)。,5.廠房、設(shè)施和設(shè)備,5.1 廠房◆簡(jiǎn)要描述建筑物的建成和使用時(shí)間、類型（包括結(jié)構(gòu)以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、場(chǎng)

14、地的面積；◆廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級(jí)別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)；◆簡(jiǎn)要描述申請(qǐng)認(rèn)證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況；◆倉(cāng)庫(kù)、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。5.1.1 空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡(jiǎn)要描述◆空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況，如進(jìn)風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等。5.1.2 水系統(tǒng)的簡(jiǎn)要描述◆水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行

15、情況及示意圖。5.1.3 其他公用設(shè)施的簡(jiǎn)要描述◆其他的公用設(shè)施如：壓縮空氣、氮?dú)獾鹊墓ぷ髟?、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)以及運(yùn)行情況。,,5.2 設(shè)備5.2.1 列出生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備。5.2.2 清洗和消毒◆簡(jiǎn)述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使用的方法及驗(yàn)證情況。5.2.3 與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)◆簡(jiǎn)述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、使用驗(yàn)證情況。6.文件◆描述企業(yè)的文件系統(tǒng)；◆簡(jiǎn)要描述文件的

16、起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。,,7.生產(chǎn)7.1 生產(chǎn)的產(chǎn)品情況◆所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡(jiǎn)述）；◆本次《藥品GMP證書(shū)》有效期延續(xù)劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)與項(xiàng)目。7.2 工藝驗(yàn)證◆簡(jiǎn)要描述工藝驗(yàn)證的原則及總體情況；◆簡(jiǎn)述返工、重新加工的原則。,,7.3 物料管理和倉(cāng)儲(chǔ)◆原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；◆不合格物料和產(chǎn)品的處理。8.質(zhì)量控制◆描述企業(yè)質(zhì)量控制

17、實(shí)驗(yàn)室所進(jìn)行的所有活動(dòng)，包括檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、方法、驗(yàn)證等情況。,,9.發(fā)運(yùn)、投訴和召回9.1 發(fā)運(yùn)◆簡(jiǎn)要描述產(chǎn)品在運(yùn)輸過(guò)程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；◆確保產(chǎn)品可追蹤性的方法。9.2 投訴和召回◆簡(jiǎn)要描述處理投訴和召回的程序。,,10.自檢◆簡(jiǎn)要描述自檢系統(tǒng)，重點(diǎn)說(shuō)明計(jì)劃?rùn)z查中的區(qū)域選擇標(biāo)準(zhǔn)，自檢的實(shí)施和整改情況。11、企業(yè)申報(bào)資料真實(shí)性的保證聲明?！蛾P(guān)于貫徹實(shí)施的通知》（國(guó)食藥監(jiān)安[2011]101號(hào) ）,三、注

18、意的問(wèn)題,1、防止硬件改造帶來(lái)的產(chǎn)能盲目擴(kuò)張。這次實(shí)施新版GMP過(guò)程中，提倡充分利用現(xiàn)有生產(chǎn)條件改造，引導(dǎo)企業(yè)科學(xué)合理投入，反對(duì)盲目擴(kuò)張。     2、防止“重硬件、輕軟件”的傾向。要重視軟硬件的同步改造，實(shí)現(xiàn)硬件達(dá)標(biāo)、軟件升級(jí)、科學(xué)管理、確保質(zhì)量的目標(biāo)。     3、防止軟件的抄襲和買賣。實(shí)施新版GMP強(qiáng)調(diào)軟件的真實(shí)性、適用性。    &#

19、160;4、防止認(rèn)證“前緊后松”或“前松后緊”。實(shí)施新版GMP中，防止出現(xiàn)這類問(wèn)題，關(guān)鍵是要做到認(rèn)證進(jìn)度均勻分布、認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一把握、認(rèn)證工作公平公正。無(wú)論是先認(rèn)證，還是后認(rèn)證，都是一樣的標(biāo)準(zhǔn)，一樣的要求。,（一）理解新版GMP的實(shí)質(zhì),對(duì)照98版GMP標(biāo)準(zhǔn)和2010年版GMP的要求，找出需要改造和提升的方面。本次藥品GMP修訂涉及基本要求以及無(wú)菌藥品、中藥制劑、原料藥、生物制品和血液制品五個(gè)附錄。 其中，基本要求、無(wú)菌藥品、生物制品和血

20、液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)藥品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICH Q7,新版GMP基本要求,適用于所有藥品的生產(chǎn)詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求 基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容 涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容修訂強(qiáng)調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè) 明確提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念,新版GMP的特點(diǎn),強(qiáng)調(diào)執(zhí)行基礎(chǔ)是誠(chéng)實(shí)守信，將 “安全、有效、質(zhì)量可控”的原則融入到GMP中重點(diǎn)細(xì)化了

21、軟件要求，彌補(bǔ)了98版GMP的不足強(qiáng)化了質(zhì)量管理體系、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及文件管理強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系增強(qiáng)了指導(dǎo)性、可操作性，方便開(kāi)展檢查工作,（二）新版GMP內(nèi)容變化,1、不再制訂具體的檢查項(xiàng)目，認(rèn)證檢查時(shí)主要圍繞藥品GMP的內(nèi)容來(lái)進(jìn)行。2、采用國(guó)際（通用）分類方式對(duì)檢查缺陷進(jìn)行分類（嚴(yán)重、主要、一般）。3、將弄虛作假等欺詐行為定為嚴(yán)重缺陷。4、增加可根據(jù)實(shí)際存在風(fēng)險(xiǎn)大小，將幾項(xiàng)一般缺陷或主要缺陷經(jīng)綜合評(píng)

22、定后，上升為主要缺陷或嚴(yán)重缺陷的規(guī)定。5、增加了如企業(yè)對(duì)上次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷未按承諾完成有效整改的，則該缺陷的嚴(yán)重程度應(yīng)在本次檢查中升級(jí)的規(guī)定。6、增加了根據(jù)企業(yè)的整改情況結(jié)合檢查組報(bào)告，綜合評(píng)定企業(yè)此次是否通過(guò)藥品GMP認(rèn)證檢查的規(guī)定。7、增加了不同類別產(chǎn)品的缺陷示例，為企業(yè)和藥品GMP檢查員提供了指導(dǎo)。,（三）記錄的真實(shí)和完整,1、資料的一致性 （1）同一問(wèn)題的資料，如供應(yīng)、倉(cāng)庫(kù)、生產(chǎn)、質(zhì)檢涉及的記錄要一致 （2）資

23、料要連續(xù)，避免資料前后矛盾，容易出現(xiàn)問(wèn)題,2、相關(guān)聯(lián)記錄的邏輯關(guān)系,——物料采購(gòu)、請(qǐng)驗(yàn)、保管、領(lǐng)用、使用、實(shí)物培養(yǎng)基的購(gòu)進(jìn)、保管、領(lǐng)取、配制及銷毀記錄——設(shè)備編號(hào)、使用、維護(hù)保養(yǎng)、維修、清潔、驗(yàn)證——檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)品和樣品取樣、儀器使用記錄、中間站數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)原始記錄、報(bào)告、留樣,3、記錄的真實(shí),同色澤的紙同顏色的筆同一個(gè)人的筆跡仿簽名數(shù)據(jù)特別好（如含量測(cè)定、顯微特征、環(huán)境監(jiān)控等）時(shí)間矛盾等,4、記錄的及時(shí)和準(zhǔn)確,現(xiàn)場(chǎng)檢查

24、時(shí)記錄未做，等生產(chǎn)結(jié)束后由專人填寫；檢查時(shí)崗位人員正在工作中但當(dāng)天的記錄全填寫了做的與記錄的不符合做的與文件的規(guī)定不符合,（四）基于風(fēng)險(xiǎn)管理開(kāi)展GMP認(rèn)證檢查,——企業(yè)執(zhí)行GMP情況、企業(yè)的管理水平 ——企業(yè)所說(shuō)的和現(xiàn)場(chǎng)檢查看到的是不是真實(shí)的 ——質(zhì)量管理體系的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,管理類型,病態(tài)型：我們從未被查到，因此我們做的相當(dāng)不錯(cuò)。反應(yīng)型：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問(wèn)題的時(shí)候我們都做大量的工作。前瞻型：我們積極應(yīng)對(duì)自己存在的

25、問(wèn)題并積極采取措施。自覺(jué)型：符合藥品GMP對(duì)于我們來(lái)講是我們?nèi)粘９ぷ鞣绞健?典型案例,——齊二藥事件 生產(chǎn)和質(zhì)量管理混亂；沒(méi)有遵守GMP的規(guī)定對(duì)物料供應(yīng)商和物料進(jìn)行合理的評(píng)估；檢驗(yàn)環(huán)節(jié)失控，檢驗(yàn)人員缺乏培訓(xùn)。,,——欣弗、佰易、甲氨蝶呤等藥害事件 不按生產(chǎn)工藝生產(chǎn)；用工業(yè)原輔料代替藥用原輔料生產(chǎn)藥品；在非GMP車間、廠房生產(chǎn)藥品；偷工減料，以次充好；產(chǎn)品未經(jīng)檢驗(yàn)合格即上市銷售。生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等關(guān)鍵崗位

26、人員流動(dòng)頻繁、組織機(jī)構(gòu)不穩(wěn)定。 藥品生產(chǎn)不能有“1%”的疏忽,嚴(yán)重缺陷舉例,——廠房無(wú)空氣過(guò)濾系統(tǒng)以消除生產(chǎn)或包裝時(shí)容易產(chǎn)生的空氣污染。有大范圍交叉污染，表明通風(fēng)系統(tǒng)普遍存在故障?！o料檢驗(yàn) 偽造或篡改分析結(jié)果/偽造檢驗(yàn)報(bào)告。——成品檢驗(yàn) 批準(zhǔn)放行銷售前，未按照所適用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的檢驗(yàn)。 偽造或篡改檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。,嚴(yán)重缺陷舉例,——無(wú)菌產(chǎn)品關(guān)鍵滅菌程序未經(jīng)驗(yàn)證。未做

27、培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證以證明無(wú)菌灌裝操作的有效性。無(wú)菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無(wú)環(huán)境控制／未監(jiān)控微生物。培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證失敗后仍繼續(xù)進(jìn)行無(wú)菌灌裝生產(chǎn)。,主要缺陷舉例,——人員委托無(wú)足夠資質(zhì)的的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)。質(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員不足，導(dǎo)致差錯(cuò)率高。與生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)不足，導(dǎo)致發(fā)生相關(guān)的藥品GMP偏差。,一般缺陷舉例,——生產(chǎn)管理原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整。未嚴(yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

28、對(duì)接收物料的檢查不完全。,例1：某公司大黃物料平衡問(wèn)題,1、無(wú)法確認(rèn)部分物料的真實(shí)來(lái)源和去向大黃：發(fā)票上的單位為石棉縣草科藏族鄉(xiāng)（地產(chǎn)收購(gòu)），倉(cāng)庫(kù)臺(tái)賬上的來(lái)源為樂(lè)山健康藥業(yè)公司 2、公司倉(cāng)庫(kù)內(nèi)物料均無(wú)供應(yīng)商發(fā)貨的清單或隨貨同行單，除倉(cāng)庫(kù)臺(tái)賬外無(wú)法追蹤物料的來(lái)源；公司發(fā)貨記錄中和批生產(chǎn)記錄中未記錄所發(fā)物料的批號(hào)（編號(hào)）及所生產(chǎn)品種的批號(hào)。,,3、倉(cāng)庫(kù)的臺(tái)賬很齊全、很整齊、均為一人字體、用兩支筆交替寫 4、查公司所購(gòu)大黃

29、發(fā)票，2010年以來(lái)有二次，一次為25126公斤（鮮貨），另外一次為3946公斤，折算成干貨為12323公斤，與理論用量51914公斤有較大差距,,5、公司倉(cāng)庫(kù)臺(tái)賬中，大黃2010年2月15日在領(lǐng)用后只結(jié)余1.3公斤；2011年3月1日在領(lǐng)用后只余27.9公斤。但在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)庫(kù)存的1200公斤大黃為09年和10年7月兩個(gè)批號(hào)，初步判定公司在此期間未領(lǐng)用大黃，臺(tái)賬中所記錄的領(lǐng)用記錄為偽造。最后所購(gòu)進(jìn)的一批大黃（2011年2月27日購(gòu)進(jìn)，批

30、號(hào)008-110214-003，數(shù)量6705公斤）倉(cāng)庫(kù)無(wú)任何庫(kù)存和進(jìn)貨憑證。,例2：物料無(wú)票據(jù)和臺(tái)賬,現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)烘箱中正在烘大活絡(luò)丸藥材，前處理批記錄中有34公斤醋領(lǐng)料單（香附醋制），打開(kāi)烘箱無(wú)醋味，現(xiàn)場(chǎng)到原輔料庫(kù)去查看，倉(cāng)庫(kù)中無(wú)醋且無(wú)任何來(lái)源的票據(jù)和臺(tái)賬。,例3：賬物不相符合,某企業(yè)生產(chǎn)藿香正氣水，倉(cāng)庫(kù)中廣霍香油的貨位卡上只有3公斤多，實(shí)際上實(shí)物有15公斤,例4：產(chǎn)能和產(chǎn)量的矛盾,某企業(yè)生產(chǎn)一片劑品種時(shí)，提取設(shè)備一天最大的產(chǎn)能是10萬(wàn)

31、片，而一天的實(shí)際產(chǎn)量是40萬(wàn)片,例5：中藥以假代真,大黃用土大黃，山藥用廣山藥、黃柏用關(guān)黃柏，血竭用龍血竭，金銀花用山銀花等,分析原因,一是故意（土大黃與大黃兩者價(jià)錢相差4倍多，土大黃和大黃按藥典方法是完全可以區(qū)分的，但是很多企業(yè)在進(jìn)貨時(shí)把關(guān)不嚴(yán)就出現(xiàn)類似問(wèn)題。） 二是進(jìn)貨時(shí)把關(guān)不嚴(yán)，主要表現(xiàn)在未按規(guī)定的辦法進(jìn)行抽樣，一企業(yè)生產(chǎn)黃連上清膠囊，市場(chǎng)用補(bǔ)充檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品中有土大黃苷,企業(yè)馬上對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行召回，后查原因是在部

32、分包裝的下面混有土大黃。 三是資源枯竭,例6：中藥以次充好，以非藥用部位作藥材,1、與飲片廠合作，加工的下腳料和非藥用部位、泥沙等，以中藥飲片的形式購(gòu)進(jìn)，直接投料（三七）2、非藥用部位，如柴胡、三七用地上部分（三七膠囊檢出三七地上部分組織特征）3、以次充好，人參只用人參須，但在企業(yè)的檢驗(yàn)報(bào)告上的性狀描述中為本品為圓形或類圓形的薄片，與實(shí)際不符,例7：用化工原料作藥用原輔料,用工業(yè)酒精作為輔料生產(chǎn)藥品 在基

33、藥中標(biāo)品種的檢查過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)一藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藿香正氣水時(shí)所用的酒精量應(yīng)該在200噸以上（查質(zhì)量部請(qǐng)驗(yàn)單），來(lái)源是北京一家藥用酒精廠，提供的發(fā)票只有20噸 食用酒精價(jià)格7500／t，藥用酒精95％以上，目前為11元－12元／kg 工業(yè)酒精價(jià)格報(bào)最低也有3000／t，北方更低，山東2600也有,例8：已提取藥材重復(fù)使用,用已經(jīng)過(guò)提取的貝母生產(chǎn)藥品（有可能用已經(jīng)過(guò)滲漉處理的川貝打粉用）蛇膽川貝膠囊處方蛇膽汁　　49g

34、 川貝母　　295g 以上二味，川貝母粉碎成細(xì)粉，與蛇膽汁混勻，干燥，粉碎，過(guò)篩，分裝于1000粒膠囊中，即得。,,本報(bào)菏澤12月14日訊(記者 李巖俠 梁斌) 本是當(dāng)垃圾運(yùn)出去的三七廢藥渣,出了廠門卻被炒賣到每斤50元。因擔(dān)心廢藥渣被不法分子制成假劣藥品,我省一家大型藥企的“三七藥渣山”越長(zhǎng)越大,已達(dá)200噸,卻不知如何處理才好。三七是該藥企長(zhǎng)年使用的一種原料藥材。在中醫(yī)界,三七又稱金不換,具有活血化淤、祛淤生新的功效,云

35、南白藥、復(fù)方丹參滴丸等均含有三七。專業(yè)人士表示,三七在制藥廠提取加工后,仍可剩余20%—30%的有效成分,剩下的藥渣仍具有三七的部分功效。,例9：不按規(guī)定投料,少投料或不投料1、對(duì)貴重藥材2、無(wú)含量測(cè)定藥材，有時(shí)為了滿足鑒定的需要，采取改變生產(chǎn)工藝（煎煮改為直接加粉末）,不按規(guī)定投料,魚(yú)腥草注射液【方劑制法】取鮮魚(yú)腥草2000g進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集初餾液200ml，再進(jìn)行重蒸餾，收集重蒸餾液約1000ml，加入7g氯化鈉及5g聚山

36、梨酯80，混勻，加注射用水使成1000ml，濾過(guò)，灌封，滅菌，即得。 標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定本品每1ml含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于0.8μg。,某公司在恢復(fù)靜注注射液研究的數(shù)據(jù),,例10：證書(shū)已過(guò)期，繼續(xù)生產(chǎn)的情況,某企業(yè)一品種因產(chǎn)權(quán)糾紛，未能及時(shí)辦理再注冊(cè)，在9月已到期的情況下，繼續(xù)生產(chǎn)，11月生產(chǎn)的產(chǎn)品將生產(chǎn)日期、批號(hào)提前到證書(shū)效期內(nèi),例11：原輔料不檢驗(yàn)使用和成品不檢驗(yàn)出廠,成品不經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)或只做部分檢驗(yàn)就出廠以中間品數(shù)據(jù)作為成

37、品數(shù)據(jù)出廠，省錢省事沒(méi)有必須的儀器，10版藥典增加檢測(cè)項(xiàng)目不能做，又沒(méi)及時(shí)辦理委托檢驗(yàn)手續(xù)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)品經(jīng)常生產(chǎn)的品種有的項(xiàng)目認(rèn)為沒(méi)問(wèn)題不做,藥品管理法,第四十八條　　禁止生產(chǎn)（包括配制，下同）、銷售假藥。　　有下列情形之一的，為假藥：　　（一）藥品所含成份與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成份不符的；　　（二）以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的?！　∮邢铝星樾沃坏乃幤?，按假藥論處：　?。ㄒ唬﹪?guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用

38、的；　?。ǘ┮勒毡痉ū仨毰鷾?zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的；　?。ㄈ┳冑|(zhì)的；　?。ㄋ模┍晃廴镜?；　　（五）使用依照本法必須取得批準(zhǔn)文號(hào)而未取得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥生產(chǎn)的；　　（六）所標(biāo)明的適應(yīng)癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的。,刑法修正案八,將刑法第一百四十一條第一款修改為:“生產(chǎn)、銷售假藥的，處三年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金;對(duì)人體健康造成嚴(yán)重危害或者有其他嚴(yán)重情節(jié)的，處三年以上十年以下有期徒刑

39、，并處罰金;致人死亡或者有其他特別嚴(yán)重情節(jié)的，處十年以上有期徒刑、無(wú)期徒刑或者死刑，并處罰金或者沒(méi)收財(cái)產(chǎn)?！?,例12：檢驗(yàn)結(jié)果不正確加低限投料可能導(dǎo) 致產(chǎn)品不合格,如：某公司生產(chǎn)的磷霉素鈣膠囊在評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中有8批次不合格 該公司在做磷霉素鈣含量時(shí)，使用藥典提供的檢測(cè)方法(抗生素測(cè)定法)不好判定結(jié)果，根據(jù)藥典相關(guān)條款，采用了地方藥品標(biāo)準(zhǔn) (83-89)提供的檢測(cè)方法(容量分析方法)。,,通過(guò)比對(duì)了評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)8批不合格產(chǎn)品所

40、用6批原料的檢驗(yàn)情況，發(fā)現(xiàn)該方法測(cè)定的結(jié)果和廠家檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)中的數(shù)據(jù)誤差達(dá)5%-7%左右，對(duì)留樣進(jìn)行復(fù)檢，結(jié)果與初次檢驗(yàn)基本相符。 該公司對(duì)8批不合格產(chǎn)品的留樣進(jìn)行了復(fù)檢，含量檢驗(yàn)結(jié)果與陜西省所檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)對(duì)比相差（高）10％以上。,檢驗(yàn)方法和限度,《中國(guó)藥典》2010年版凡例第二十三：本版藥典正文收載的所有品種，均應(yīng)按規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗(yàn)；如采用其他辦法，應(yīng)將該辦法與規(guī)定的方法做比較試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果掌握使用，但在仲裁時(shí)仍以本版藥典規(guī)定

41、的方法為準(zhǔn)。,四、面對(duì)新標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)如何準(zhǔn)備,原則——通過(guò)對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的監(jiān)控，減少和避免出現(xiàn)人為的各種錯(cuò)誤?！　ㄟ^(guò)規(guī)范的操作，防止藥品污染和質(zhì)量下降?！ㄟ^(guò)完善的、可運(yùn)行的質(zhì)量保證體系，不斷地持續(xù)改進(jìn)和提高。,,（一）機(jī)構(gòu)人員方面的準(zhǔn)備   　 GMP認(rèn)證工作需要企業(yè)法人的高度重視，要求企業(yè)內(nèi)部各職能部門積極參與和配合，因而必須要成立一個(gè)機(jī)構(gòu)來(lái)領(lǐng)導(dǎo)、協(xié)調(diào)這項(xiàng)工作。如下設(shè)GMP認(rèn)證工作

42、領(lǐng)導(dǎo)小組、GMP辦公室，成員應(yīng)包括各職能部門的負(fù)責(zé)人，分工協(xié)作，分別負(fù)責(zé)硬件、軟件系統(tǒng)的改造、整頓、完善工作。   企業(yè)要想順利通過(guò)GMP認(rèn)證，還必須提高全體員工的素質(zhì)，對(duì)全體員工進(jìn)行分層培訓(xùn)。培訓(xùn)要做到有計(jì)劃、有教材、有考核、有記錄；培訓(xùn)可采用多種形式相結(jié)合的辦法，如GMP涉及的法規(guī)和專業(yè)知識(shí)的基礎(chǔ)學(xué)習(xí)、現(xiàn)場(chǎng)操作的講解、參觀通過(guò)GMP認(rèn)證的藥廠及選送骨干外出培訓(xùn)等。培訓(xùn)要達(dá)到提高企業(yè)所

43、有員工對(duì)實(shí)施GMP認(rèn)證的必要性、緊迫性的認(rèn)識(shí)，掌握GMP認(rèn)證的具體要求等。,（二）改造資金方面的準(zhǔn)備,,對(duì)照新版GMP要求，結(jié)合企業(yè)實(shí)際，在不同程度上需要對(duì)廠房、設(shè)備等硬件設(shè)施進(jìn)行改造，加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等文件系統(tǒng)進(jìn)行完善和修訂（尤其對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理、變更控制、偏差管理、糾偏措施、年度質(zhì)量回顧等）。對(duì)企業(yè)員工進(jìn)行GMP及技能培訓(xùn)，這些都需要有一定數(shù)量的資金投入。在使用資金時(shí)，盡量把有限的資金投入到實(shí)施GMP認(rèn)證的關(guān)鍵項(xiàng)目上，以提高資金的

44、使用效率。,（三）重點(diǎn)項(xiàng)目的準(zhǔn)備（舉例）,1、質(zhì)量管理體系文件2、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證3、物料與產(chǎn)品4、確認(rèn)與驗(yàn)證5、變更控制6、偏差處理7、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理8、糾正和預(yù)防措施9、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,（四）自檢方面的準(zhǔn)備,要求：自檢工作要認(rèn)真組織，不走過(guò)場(chǎng)；自檢工作要有計(jì)劃，對(duì)照新版GMP要求逐項(xiàng)檢查，并對(duì)找出的缺陷進(jìn)行記錄、分析；自檢工作要明確范圍，按步驟進(jìn)行；可采取多種自檢形式，如部門內(nèi)部的自檢、相關(guān)部門的互檢，請(qǐng)先進(jìn)企業(yè)、

45、通過(guò)GMP認(rèn)證的企業(yè)來(lái)協(xié)助檢查、指導(dǎo)。  　?。▎?wèn)題：忽視自檢工作，自檢記錄千篇一律，不能反應(yīng)企業(yè)實(shí)際存在問(wèn)題 。）,自檢的要求——模擬認(rèn)證,對(duì)自檢過(guò)程中找出的缺陷，公司GMP領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)應(yīng)召開(kāi)專門會(huì)議、充分討論、征求意見(jiàn)，制訂出切實(shí)可行的整改計(jì)劃，計(jì)劃要明確整改期限以及各有關(guān)分項(xiàng)目的責(zé)任人。整改工作要做到以下幾點(diǎn)：對(duì)資金投入較大的整改計(jì)劃，應(yīng)征求權(quán)威部門(工程設(shè)計(jì)、施工、管理部門、上級(jí)部門)的意見(jiàn)，制訂合理的、可行的整改、實(shí)施