化療相關(guān)性嘔吐的治療及進展

1、,化療相關(guān)性嘔吐的研究進展,Nausea and Vomiting,1、惡心：咽部及上腹部不適，胃張力和蠕動減弱，幽門和賁門開放。2、干嘔：胃竇部和腹壁肌肉收縮，腹壓增加，食管及咽部開放。3、嘔吐：胃和/或小腸內(nèi)容物經(jīng)食管和口腔排除體外。,Definition of emesis. (Three phases)嘔吐反射過程（三個階段）,1. Nausea - the inclination or feeling of immine

2、nt desire to vomit, usually felt in the throat or epigastrum. Associated with decreased activity of the stomach.2. Retching - the labored rhythmic contraction of respiratory and abdominal musculature that frequently pre

3、cedes or accompanies vomiting.3. Vomiting - the forceful oral expulsion of gastric contents via retroperistalsis. (Abdominal effects).,迷走興奮表現(xiàn),惡心,干嘔,嘔吐,,,發(fā)生機制,,,,,癥狀 嚴重程度（評分） 嘔吐 1（168） 惡心 2（156）

4、 脫發(fā) 3（108） 顧慮將要進行的化療 4（96） 在門診接受治療 5（54） 不得不接受注射 6（53） 呼吸短促 7（49） 持續(xù)疲勞 8（47） 失眠9（40） 影響家庭/伴侶10（39） 影響工作/家務11（34）

5、 焦慮/緊張 12（29） 抑郁13（26） 體重下降 13（26）,癌癥患者對化療的擔憂：,惡心，嘔吐——最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷,不能正確的認識化療的有益性害怕和擔心身體不能耐受化療的毒副作用,,10%~20%需要化療的患者拒絕,,CINV的發(fā)生機制、對策、 分類、影響因素,化療導致的惡心嘔吐的病理生理學,預期性嘔吐Anti

6、cipatory,急性嘔吐Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,化療,24 hours,,,具有中高度催吐的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)3天,CINV類型,,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導致的惡心嘔吐,突破性嘔吐：預防處理好轉(zhuǎn)后再次發(fā)生的嚴重惡心嘔吐難治性嘔吐

7、：CINV預防和解救措施失敗,2004年意大利佩魯賈會議達成共識,先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,AE-6,AE-7,CINV的影響因素,藥物因素化療藥物致吐作用的強弱藥物單次劑量和用法，是否聯(lián)合化療既往化療是否合理有效應用鎮(zhèn)吐藥非藥物因素年齡較輕的女性、既往妊娠期嘔吐者既往化療惡心嘔吐控制不良者低酒精攝入量胃腸道手術(shù)治療者,2024年1月,13,嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)與藥物,多巴胺 甲氧氯普胺

8、、氯丙嗪、 組胺 苯海拉明、異丙嗪 乙酰膽堿 阿片類物質(zhì)δ、κ受體 5-HT 5-HT3受體拮抗劑 P物質(zhì) NK1受體拮抗劑,,,,,皮質(zhì)類固醇、苯二氮卓類,,,,,常用的止吐藥物,1. 多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺，多潘立酮2. 酚噻嗪類： 異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜3. 腎上腺皮質(zhì)激素： 4.抗組胺藥（苯海拉明） 5. 5HT3受體拮抗劑： 恩丹西酮，格拉司瓊，托

9、烷司瓊等6. NK-1受體拮抗劑： 阿瑞吡坦,目前最有效的治療延遲性嘔吐的藥物,,帕洛諾司瓊,,,補充足夠的水及電解質(zhì)仍然是最好的、最安全的止吐方法之一,Aprepitant-NK1（Ｐ物質(zhì)）受體拮抗劑,P物質(zhì):P物質(zhì)參與了致吐過程,P物質(zhì)通過NK1受體發(fā)揮作用神經(jīng)激肽1(NK1)受體是速激肽P物質(zhì)的結(jié)合位點，位于腦干嘔吐中樞P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細胞Aprepitant(阿瑞吡坦

10、):為NK1（P物質(zhì)）受體的拮抗劑，阻斷P物質(zhì)的結(jié)合位點與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效,5-HT3受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)及其治療CINV的地位？,5-HT3受體拮抗藥的止吐作用機理,5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一種重要的中樞遞質(zhì)，其受體分為5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4種類型及若干亞型。與致吐有關(guān)的5-HT3受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(AP)、孤束核(NTS)

11、和外周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等)的神經(jīng)細胞上。5-HT3受體拮抗藥可能作用于: 1.迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興 奮，阻斷向嘔吐中樞的傳人沖動，抑制了嘔吐。 2.作用于AP和NTS上的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，,2024年1月,18,高選擇性5-HT3受體拮抗劑,5-HT3受體拮抗劑上市歷史,目前FDA批準上市的產(chǎn)品有4個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊,,第一

12、代5-HT3受體拮抗劑的特點,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點： 易導致便秘 個體差異大 建議使用最小有效劑量 對各類嘔吐療控制率: 高劑量順鉑: 48%-73% 中致吐性抗癌藥物: 60%-85％ 對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 對預期性惡心/嘔吐控制不佳,

13、,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大, 建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑: 48%-73%中致吐性抗癌藥物: 60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 對預期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉,

14、偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,,CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點（Palonosetron 帕洛諾司瓊）,,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準的適應癥(2003.7.25

15、):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐,帕洛諾司瓊提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR 14-19%,CR:無嘔吐和無解救藥物,Study 2:帕洛諾司瓊 0.25 mg iv d1 vs 格拉司瓊 3mg iv d1,中國223例III期臨床無地塞米松,歐洲570例 III期臨床無地塞米松,Study 1:帕洛諾司瓊 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司瓊 32mg iv d1,急性期

16、(D1)81%:69%P=0.0085,,延遲期(D2-5) 74%:55%P<0.001,急性期(D1)86%:79%P>0.05,,延遲期(D2-5)64%:50%P<0.05,,19%,,16%,持續(xù)多天化療的止吐原則,推薦的總原則如下：第一次使用具有中高度催吐反應者，每天化療前都應給予5-HT3受體拮抗劑。對具有中高度催吐反應的化療，每天應給予DXM 1次; 對有可能引起嚴重延遲

17、性嘔吐反應者，化療結(jié)束后予2-3天的DXM。 化療中已有皮質(zhì)類固醇激素時就可不再使用DXM 對持續(xù)3天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5-HT3受體拮抗劑。重復使用帕洛諾司瓊0.25mg是安全的，增加劑量沒有增加副反應。因此在持續(xù)多天的化療中，為了提高止吐治療的療效，往往會重復使用。,預期性嘔吐的預防,各類止吐藥療效均不理想關(guān)鍵在于預防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少突破性嘔吐發(fā)生行為干預療法

18、： 放松/系統(tǒng)脫敏療法 催眠/誘導聯(lián)想 音樂 針灸抗焦慮和鎮(zhèn)靜 Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2 mg 口服，tid ，從治療前一天 晚上開始 Lorazepam（氯普唑侖）：0.5-2 mg 口服，治療前一天晚上和 治療當天早上,突破性嘔吐解救原

19、則,預防惡心嘔吐比治療惡心嘔吐更容易，應強調(diào)按時給藥，而不是按需給藥。重新調(diào)整止吐方案，給予不同類型止吐藥物進行解救治療，可以聯(lián)合用藥（5-HT3受體拮抗劑、胃復安、苯海拉明、勞拉西泮、氟哌啶醇、地塞米松、奧氮平和氯普唑侖等）因為嘔吐時口服給藥難以實現(xiàn)，這時需要經(jīng)直腸或靜脈給藥。保證足夠的液體供應，并檢查血電解質(zhì)是否紊亂同時盡可能及時糾正。注意各種非化療相關(guān)性催吐因素的存在，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腫瘤侵犯至腸道或其它胃腸道異常、

20、其它合并癥下一個化療周期前，重新評估本次化療中無效的止吐方案，并考慮更換止吐藥物,2024年1月,27,帕洛諾司瓊CINV推薦用法：,1. 歐賽單藥,,,,,,,,,,,,2. 歐賽單藥+DEX,3. 歐賽隔日給藥+DEX 20mg (max),4. 歐賽+DEX+其他止吐藥(胃復安/苯海拉明) 或抗焦慮抑郁藥（羅拉西潘）,5. 仍然嘔吐？ 考慮非化療催吐性因素或換藥,部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙，腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)紊亂：

21、高鈣血癥、高血糖、低鈉血癥尿毒癥其他用藥包括阿片類藥腫瘤或化療(如長春新堿等)引起的胃腸麻痹,目前國內(nèi)尚無阿瑞吡坦上市的止吐方案,帕洛諾司瓊臨床優(yōu)勢匯總,半衰期長達40小時，一次注射有效維持3-5天，是目前唯一的長效止吐藥；帕洛諾司瓊治療急性、遲發(fā)性CINV效果顯著優(yōu)于其他同類止吐藥；帕洛諾司瓊是美國FDA批準的第一個也是唯一一個可以預防遲發(fā)性CINV的止吐藥；帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多個