2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐防治,概述CINV所致惡心嘔吐的機制及防治 對癥支持及護理宣教常用藥物,概述,臨床上多種抗腫瘤治療都可以引起惡心嘔吐,其中以化療引起的最為常見和較為嚴重,其他的藥物治療(分子靶向藥物和止痛藥物等)、放療以及手術(shù)等都可能引起患者惡心嘔吐。當并發(fā)腸梗阻、水電解質(zhì)紊亂和腦轉(zhuǎn)移等,也可發(fā)生不同程度的惡心嘔吐。惡心嘔吐對患者的情感、社會和體力功能都會產(chǎn)生明顯的負面影響,降低患者的生活質(zhì)量和對治療的依從性,并可能造成代

2、謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重減輕,增加患者對治療的恐懼感,嚴重時不得不終止抗腫瘤治療。積極、合理地預防和處理腫瘤治療相關(guān)的惡心嘔吐,將為腫瘤治療的順利進行提供保障。,4,化療所致惡心嘔吐(CINV)的病理生理,一. 嘔吐中樞和化學感受器觸發(fā)區(qū)(CTZ)可能是產(chǎn)生惡心和嘔吐的中樞機制。除CTZ的傳入信號之外,化療藥物刺激胃和近段小腸粘膜,腸嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)刺激腸壁上的迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)傳入纖維,將信號傳入到腦干直接刺激嘔吐中樞的神經(jīng)核,或

3、間接通過CTZ啟動嘔吐反射。,二. 神經(jīng)遞質(zhì):與化療所致惡心嘔吐(CINV)關(guān)系最密切的神經(jīng)遞質(zhì)為5?羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)和大麻素,其他還包括多巴胺、乙酰膽堿和組胺等。近年來認為5-HT是CINV,特別是急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì),在迷走神經(jīng)傳入纖維、化學感受器觸發(fā)區(qū)及孤束核中均有多種5-HT受體。P物質(zhì)屬于激肽家族的調(diào)節(jié)多肽,能夠結(jié)合神經(jīng)激肽(NK)受體,在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。不同的神經(jīng)遞質(zhì)在不同的嘔吐類型中

4、的作用和重要性存在差別。例如順鉑化療后8~12h的CINV主要由5-HT起介導作用,延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導作用。,三. 化療導致的細胞損傷以及炎癥因子的釋放,在延遲性CINV中也起到重要的作用,故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強大抗炎效應(yīng)來防治延遲性CINV。,惡心嘔吐的類型,1. 急性惡心嘔吐:一般發(fā)生在給藥數(shù)分鐘至數(shù)小時,并在給藥后5~6小時達高峰,但多在24小時內(nèi)緩解。2. 延遲性惡心嘔吐:多在化療24小時之后發(fā)生,常見于順鉑

5、、卡鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素化療時,可持續(xù)數(shù)天。3. 預期性惡心嘔吐:在前一次化療時經(jīng)歷了難以控制的CINV之后,在下一次化療開始之前即發(fā)生的惡心嘔吐,是一種條件反射,主要由于精神、心理因素等引起。預期性惡心嘔吐往往伴隨焦慮、抑郁,與以往CINV控制不良有關(guān),發(fā)生率為18%~57%,惡心比嘔吐常見。由于年輕患者往往比老年患者接受更強烈的化療,并且控制嘔吐的能力較差,容易發(fā)生預期性惡心嘔吐。4. 爆發(fā)性嘔吐:即使進行了預防處理但仍出現(xiàn)的嘔

6、吐,并需要進行“解救性治療”。5. 難治性嘔吐:在以往的化療周期中使用預防性和/或解救性止吐治療失敗,而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)嘔吐。,抗腫瘤藥物的催吐性分級,抗腫瘤藥物所致嘔吐主要取決于所使用藥物的催吐潛能。一般可將抗腫瘤藥物分為高度、中度、低度和輕微4個催吐風險等級,是指如不予以預防處理嘔吐發(fā)生率分別為>90%、30%~90%、10%~30%和<10%。多種抗腫瘤藥物的合并使用時以及多周期化療后,都有可能增加惡心

7、嘔吐的發(fā)生率。,,10,CINV的其他相關(guān)因素,化療藥物、方案和患者自身狀況均可影響CINV的發(fā)生?;煼桨钢谢熕幬锏淖陨泶咄聺撃茉贑INV中是最重要的因素;每一種藥物的劑量強度、劑量密度、輸注速度和給藥途徑等不同,其催吐潛能也不盡相同。與CINV有關(guān)的患者自身因素,包括性別、年齡、酒精攝入史、焦慮、體力狀況、暈動病、基礎(chǔ)疾病以及既往化療的嘔吐控制等。其中既往化療過程中惡心嘔吐的控制是特別重要的因素,可能影響到當次化療中發(fā)生預期性和

8、延遲性嘔吐。與老年患者相比,年輕患者發(fā)生惡心和嘔吐的頻率較高,嘔吐更難控制。有長期和大量酒精攝入(每天100g酒精)的患者,嘔吐控制較為有效。女性與男性相比,惡心嘔吐的發(fā)生風險更高。在以上多種相關(guān)因素中,化療類型、年齡較輕以及女性是發(fā)生CINV的獨立風險因素。,CINV的治療原則,,一. 預防為主:在腫瘤相關(guān)治療開始前,應(yīng)充分評估嘔吐發(fā)生風險,制定個體化的嘔吐防治方案。如在化療前給予預防性的止吐治療;在末劑化療后,接受高度和中度催吐風

9、險藥物進行化療的患者,惡心、嘔吐風險分別至少持續(xù)2-3天。因此在整個風險期,均需對嘔吐予以防護。,二. 止吐藥的選擇:主要應(yīng)基于抗腫瘤治療藥物的催吐風險、既往使用止吐藥的經(jīng)歷以及患者本身因素。,三. 對于多藥方案,應(yīng)基于催吐風險最高的藥物來選擇止吐藥。聯(lián)合應(yīng)用若干種止吐藥能夠更好地控制惡心和嘔吐,特別是采用高度催吐化療時。,四. 良好的生活方式也能緩解惡心/嘔吐,例如少吃多餐,選擇健康有益的食物,控制食量,不吃冰冷或過熱的食物等。,五.

10、 應(yīng)注意可能導致或者加重腫瘤患者惡心嘔吐的其他影響因素:部分或者完全性腸梗阻;前庭功能障礙;腦轉(zhuǎn)移;電解質(zhì)紊亂:高鈣血癥,高血糖,低鈉血癥等;尿毒癥;與阿片類藥物聯(lián)合使用;腫瘤或者化療(如長春新堿),或者其他因素如糖尿病引起的胃輕癱;心理因素:焦慮、預期性惡心/嘔吐等。,CINV的預防,1. 高度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防:推薦在化療前采用三藥方案,包括單劑量5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK?1受體拮抗劑。三藥方案對于順鉑所

11、致惡心嘔吐的預防推薦為1級別,對于其他的高催吐方案均為2A級別。,2. 中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防:推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松,第2和第3天繼續(xù)使用地塞米松。對于有較高催吐風險的中度催吐性化療方案,推薦在地塞米松和5-HT3受體拮抗劑的基礎(chǔ)上加阿瑞匹坦。,3. 低度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防:建議使用單一止吐藥物例如地塞米松、5-HT3受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑(如甲氧氯普胺)預防嘔吐。,4.

12、輕微催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防:對于無惡心和嘔吐史的患者,不必在化療前常規(guī)給予止吐藥物。盡管惡心和嘔吐在該催吐水平藥物治療中并不常見,但如果患者發(fā)生嘔吐,后續(xù)化療前仍建議給予高一個級別的止吐治療方案。,5. 多日化療所致惡心及嘔吐的預防:5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松是預防多日化療所致CINV的標準治療,通常主張在化療期間每日使用第一代5-HT3受體拮抗劑,地塞米松應(yīng)連續(xù)使用至化療結(jié)束后2~3天。對于高度催吐性或延遲性惡心嘔吐

13、高風險的多日化療方案,可以考慮加入阿瑞匹坦。,25,發(fā)生嘔吐(預防失敗)后的解救治療,基本原則:酌情給予不同類型的止吐藥。,1. 重新評估藥物催吐風險、疾病狀態(tài)、并發(fā)癥和治療;注意各種非化療相關(guān)性催吐原因,如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腸梗阻、腫瘤侵犯至腸道或其他胃腸道異常,或其他合并癥。重新審視上一次無效的止吐方案,考慮更換止吐藥物。2. 針對催吐風險確定給予患者的最佳治療方案。如果嘔吐患者口服給藥難以實現(xiàn),可以經(jīng)直腸或靜脈給藥;必要時選擇

14、多種藥物聯(lián)合治療,同時可以選擇不同的方案或不同的途徑。3. 考慮在治療方案中加入勞拉西泮或阿普唑侖。4. 考慮在治療方案中加入奧氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-HT3受體拮抗劑或者在治療方案中加入一種多巴胺拮抗劑。5. 保證足夠的液體供應(yīng),維持水電解質(zhì)平衡,糾正酸堿失衡。6. 除5-HT3受體拮抗劑外,可選擇其他藥物輔助治療:包括勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪等(均為2A推薦)。,預期性惡

15、心和嘔吐的治療,隨著化療次數(shù)的增加,預期性惡心嘔吐發(fā)生率常有增加的趨勢。預期性惡心嘔吐一旦發(fā)生,治療較為困難,所以最佳的治療是預防其發(fā)生,預防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)性惡心嘔吐的發(fā)生。苯二氮卓類可以降低預期性惡心和嘔吐的發(fā)生,但其有效性隨化療的持續(xù)而傾向于下降??捎盟幬镉邪⑵者騺龊蛣诶縻?。,對癥支持及護理宣教,1. 環(huán)境與飲食 病房內(nèi)空氣流通性差,溫度和濕度過高或過低,異味、噪音及空間擁擠雜亂等不良因素均可刺激患者,

16、誘發(fā)或加重惡心嘔吐。食物氣味過重、油膩、食物過熱以及過冷都可引起惡心、嘔吐;甜食也往往是引起嘔吐的因素。因此,制造愉悅的環(huán)境,在病房內(nèi)選擇播放柔和、旋律慢、頻率低和患者喜歡的輕音樂,鼓勵患者閱讀、看電視或從事感興趣的活動等,可以轉(zhuǎn)移患者的注意力,有助于穩(wěn)定情緒,減輕惡心嘔吐癥狀。放化療期間,宜合理搭配飲食,適當清淡,少食多餐,每日5~6次,在1天中最不易惡心的時間多進食(多在清晨)。進食前和進食后盡量少飲水。餐后勿立即躺下,以免食物返流

17、,引起惡心。忌酒,勿食甜、膩、辣和油炸食品。少食含色氨酸豐富的食物,例如香蕉、核桃和茄子。此外,還應(yīng)積極做好患者家屬和周圍人群的健康教育,形成良好的社會支持系統(tǒng),多安慰和鼓勵患者。,2. 營養(yǎng)支持 加強飲食護理,積極向患者宣傳進食和增加營養(yǎng)的重要性。根據(jù)患者的嗜好,與患者和家屬共同制定飲食計劃,給予清淡易于消化的高營養(yǎng)、高維生素的流質(zhì)或半流質(zhì)飲食,以減少食物在胃內(nèi)滯留的時間。食物要溫熱適中,偏酸的水果可緩解惡心。調(diào)整飲食方式,少食多餐,

18、在治療前后1~2h避免進食。避免接觸正在烹調(diào)或進食的人員,以減少刺激。嘔吐頻繁時,在4~8h內(nèi)禁飲食,必要時可延長至24h,再緩慢進流質(zhì)飲食。避免大量飲水,可選用肉湯、菜湯和果汁等,以保證體內(nèi)營養(yǎng)的需要,維持電解質(zhì)平衡。,3. 其他治療 極大的心理壓力和焦慮恐懼緊張的情緒均可通過大腦及腦干激發(fā)嘔吐,且腫瘤患者易產(chǎn)生悲觀失望情緒,對治療失去信心,所以做好心理疏導和心理護理十分重要。治療過程中必須了解病情,熟悉治療方案,掌握患者心理狀態(tài),給

19、予合理指導,穩(wěn)定患者情緒。護理心理、社會因素與癌癥患者的存活質(zhì)量和生存期具有明顯的相關(guān)性。因而對于癌癥患者的心理治療尤為重要,越來越受到重視。,2024/2/26,常用藥物,5?HT3 受體拮抗劑,化療可使5?HT3 從消化道的嗜鉻細胞中釋放出來,與消化道粘膜的迷走神經(jīng)末梢的5?HT3 受體結(jié)合,進而刺激嘔吐中樞引起嘔吐。5?HT3 受體拮抗劑通過與消化道粘膜的5?HT3 受體相結(jié)合而發(fā)揮止吐作用。各種司瓊類藥物具有類似的止吐作用和安

20、全性,可以互換??诜挽o脈用藥的療效和安全性相似。常見的不良反應(yīng)包括輕度的頭痛,短暫無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高和便秘。值得注意的是增加5?HT3 受體拮抗劑用藥劑量不會增加療效,但可能增加不良反應(yīng),甚至發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)(QT 間期延長)。,1. 昂丹司瓊(Ondansetron),半衰期約為3小時,口服后血藥濃度達峰時間為1.5小時。主要在肝臟代謝,44%~60%代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中,昂丹司瓊推薦劑量為第1天

21、口服16~24mg或靜脈用8~16mg,第2~3天8mg BID或16mg QD口服或8~16mg靜脈用。解救性治療推薦劑量為16mg口服或靜脈注射,每天1次。昂丹司瓊靜脈用量不應(yīng)超過16mg。大劑量昂丹司瓊可能引起QT間期延長。2012年12月4日,美國食品藥品管理局(FDA)宣布,由于考慮到心臟問題風險,單一靜脈注射32mg昂丹司瓊已經(jīng)被撤出市場。,2. 格拉司瓊(Granisetron),為高選擇性5-HT3受體拮抗劑,半衰期約為

22、9小時,但個體差異較大。大部分藥物在肝臟由肝微粒體酶P4503A代謝,12%的原形藥物及47%代謝產(chǎn)物從尿中排出,其余以代謝物形式從糞便排出。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中,格拉司瓊國外推薦劑量為第1~3天口服2mg每天1次或1mg每天2次,或靜脈用1mg或0.01mg/kg。解救性治療同上。而國內(nèi)常用的劑量是靜脈用3mg,每天1次。格拉司瓊透皮貼劑是格拉司瓊預防化療相關(guān)嘔吐的新劑型,其作用持續(xù)長達5天。格拉司瓊34.3mg/52Cm

23、2(貼片),每24小時釋放3.1mg藥物?;熐?4~48小時將透皮貼片貼于清潔、干燥、完整健康上臂皮膚上,根據(jù)化療給藥方案可保留7天。,3. 多拉司瓊(Dolasetron),其活性代謝產(chǎn)物在肝臟中經(jīng)CYP2D6和CYP3A進一步代謝,而后隨尿液和糞便排出,半衰期約為8小時。在預防中高催吐化療藥物所致嘔吐中,多拉司瓊推薦劑量為100mg口服每天1次。解救性治療推薦劑量同上。2010年12月17日,F(xiàn)DA告知患者和醫(yī)療衛(wèi)生人員,甲磺酸多

24、拉司瓊的注射劑型不應(yīng)再用于預防化療所致的惡心嘔吐。最新數(shù)據(jù)表明,該注射劑能引起致命性的心律失常(尖端扭轉(zhuǎn)型室速)。有心律異?;驖撛谛呐K疾病的患者發(fā)生心律失常的風險較高。多拉司瓊可導致劑量依賴型QT、PR及QRS間期延長。,4. 托烷司瓊(Tropisetron),清除半衰期為7~8小時,70%以代謝物形式從尿中排泄。有未控制高血壓的患者應(yīng)用托烷司瓊應(yīng)謹慎,應(yīng)避免應(yīng)用10mg以上的劑量以免引起血壓進一步升高的危險。推薦劑量:只在第1天靜脈

25、用或口服5mg。,5. 帕洛諾司瓊(Palonosetron),半衰期約40小時,50%在肝內(nèi)代謝,代謝物生物活性極低,約80%在6天內(nèi)由腎臟代謝。觀察兩組接受中度催吐風險化療的患者,在預防急性嘔吐方面單獨應(yīng)用帕洛諾司瓊效果等同于多拉司瓊,而優(yōu)于昂丹司瓊。而在化療結(jié)束后24~120小時的觀察中,化療前接受0.25mg帕洛諾司瓊的患者,與昂丹司瓊和多拉司瓊相比,遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率分別降低19%和15%[8?9]。成人于化療前約30分鐘靜脈

26、注射0.25mg,第1天應(yīng)用。最常見的不良反應(yīng)與第一代5-HT3受體拮抗劑類似。,6. 雷莫司瓊(Ramosetron),清除呈雙相性降低,半衰期約為5小時,給藥后24小時內(nèi)尿中原形藥物排泄率為給藥量的16%~22%。雷莫司瓊有口腔內(nèi)崩解片0.1mg和注射劑0.3mg(2ml)兩種劑型。成人口腔內(nèi)崩解給藥0.1mg,靜脈注射給藥0.3mg,每天1次,另外可根據(jù)年齡、癥狀不同適當增減用量。效果不明顯時,可以追加給藥相同劑量,但日用量不可超

27、過0.6mg。偶可引起休克、過敏樣癥狀(發(fā)生率不明確)以及癲癇樣發(fā)作。,7. 阿扎司瓊(Azasetron)清除呈雙相性降低,半衰期約為4.3小時,約64.3%原形藥于24小時內(nèi)由尿液排出。成人常用量為10mg靜脈注射,每天1次。老年及腎功不全者,應(yīng)慎用或減量。因缺乏兒童用藥安全性研究,故兒童禁用。,糖皮質(zhì)激素,地塞米松是長效糖皮質(zhì)激素,生物半衰期190 分鐘,組織半衰期3日,65%的藥物在24小時內(nèi)由腎臟排出。地塞米松口服或靜脈注射用

28、藥。地塞米松是預防急性嘔吐的有效藥物,更是預防延遲性嘔吐的基本用藥。預防高度致吐性化療的急性嘔吐,地塞米松與5?HT3 受體拮抗劑和NK?1 受體拮抗劑三藥聯(lián)合,于化療用藥當天預防用藥;預防其延遲性嘔吐,地塞米松與NK?1 受體拮抗劑兩藥聯(lián)合,連續(xù)用藥3 天。預防中度致吐性化療的急性嘔吐,地塞米松與5?HT3 受體拮抗劑兩藥聯(lián)合,于化療當天預防用藥;預防其延遲性嘔吐,地塞米松連續(xù)用藥2 天。預防低度致吐性化療的嘔吐,地塞米松于化療當天

29、用藥。如果化療方案或化療預處理方案已包含皮質(zhì)類固醇,地塞米松的用量需要調(diào)整或不額外加用。對于用地塞米松有嚴重不良反應(yīng)風險的患者,長期用藥應(yīng)慎重考慮。,NK?1受體拮抗劑,阿瑞匹坦為NK?1受體拮抗劑,與大腦中的NK?1受體高選擇性的結(jié)合,拮抗P物質(zhì)。P物質(zhì)為一種位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽,通過NK?1受體介導發(fā)揮作用,與嘔吐、抑郁、疼痛和哮喘等多種炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)。阿瑞匹坦可有效預防遲發(fā)性嘔吐。研究證明,在應(yīng)用順鉑后的

30、5天內(nèi),聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦、昂丹司瓊和地塞米松比應(yīng)用昂丹司瓊和地塞米松降低20%的嘔吐發(fā)生率。阿瑞匹坦80mg在多天化療或患者惡心嘔吐控制不佳等情況下可重復給藥。,多巴胺受體阻滯藥,甲氧氯普胺(胃復安,滅吐靈),系多巴胺受體阻斷藥,通過抑制中樞催吐化學感受區(qū)(CTZ)的多巴胺受體而提高CTZ的閾值,發(fā)揮較強的中樞性止吐作用。起效時間口服0.5~1小時,靜脈注射1~3分鐘,作用持續(xù)時間1~2小時,半衰期4~6小時,經(jīng)腎臟排泄。在預防低度

31、催吐化療藥物所致嘔吐和解救性治療中,甲氧氯普胺的推薦劑量是每天10~40mg口服或靜脈用,或必要時每4~6小時1次,應(yīng)用3~4天。對接受低度催吐風險化療方案的患者,可在化療第1天單獨使用該類藥物。不良反應(yīng)罕見張力障礙,可有靜坐不寧腿綜合征。,精神類藥物,精神類藥物可考慮用于不能耐受阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松或嘔吐控制不佳的患者,但不推薦單獨使用。,1. 氟哌啶醇,丁酰苯類抗精神藥,阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用,主要為抗精

32、神病抗焦慮作用,也有較強的鎮(zhèn)吐作用,用于化療所致惡心嘔吐的解救性治療,口服1~2mg每4~6小時1次,主要不良反應(yīng)為錐體外系反應(yīng)。,2. 奧氮平,非典型抗精神病藥,對多種受體有親和力,包括5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT6受體、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受體、腎上腺素和組胺H1受體。用于化療所致惡心嘔吐的解救性治療,口服2.5~5mg,1日2次。最常見不良反應(yīng)是嗜睡和體重增加,長期服用奧氮平有增加II型糖尿病患者高

33、血糖、高血脂風險,還有可能增加老年癡呆等相關(guān)精神病患者的死亡風險。,3. 勞拉西泮,又稱氯羥安定,屬抗焦慮藥,是中效的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥。在預防低中高度催吐化療藥物所致嘔吐及解救性治療中,0.5~2mg口服或靜脈用或每4~6小時舌下含服。,4. 阿普唑侖,苯二氮卓類中樞神經(jīng)抑制藥,用于預期性惡心嘔吐,0.5~2mg TID口服。,吩噻嗪類,1. 氯丙嗪,屬吩噻嗪類藥物,主要阻斷腦內(nèi)多巴胺受體,小劑量抑制延腦催吐化學感受區(qū)的多巴胺受體,

34、大劑量時直接抑制嘔吐中樞,兼有鎮(zhèn)靜作用。在預防低度催吐化療藥物所致嘔吐中,氯丙嗪推薦劑量為每4~6小時口服或靜推10mg。解救性治療:每12小時25mg納肛或每4~6小時10mg口服或靜脈用。,2. 苯海拉明,為乙醇胺的衍生物,有抗組胺效應(yīng),通過中樞抑制發(fā)揮較強的鎮(zhèn)吐作用,兼有鎮(zhèn)靜作用。在預防低度催吐化療藥物所致嘔吐和解救性治療中,苯海拉明推薦劑量每4~6小時25~50mg口服或靜脈用。,3. 異丙嗪,吩噻嗪類衍生物,為抗組胺藥,通過抑

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