制藥用水2全解

1、制藥用水,,,,,,,1 制藥工藝用水的概述,2 藥典/GMP與制藥用水系統(tǒng),3,目錄Index,制藥用水系統(tǒng)的組成,制藥工藝用水概述,一、制藥工藝用水概述,我國藥典制藥用水的分類,工藝用水：是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化、 注射用水、滅菌注射用水。飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，供人類日常飲用和日 程生活用水

2、，包括自來水和天然水，是制備純化水的 原料水。其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國國家標 準《生活飲用水衛(wèi)生標準》。純化水：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他 適宜的方法制得的不含任何附加劑的供藥用水，可作 為配制劑用的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配 制。,注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，

3、可用于注射劑的配制。滅菌注射用水：為注射用水按注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，主 要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。,,二 、藥典/GMP與制藥用水系統(tǒng),2010版GMP對制藥用水的要求,2010版GMP 《第六節(jié)制藥用水》第九十六條制藥用水應當適合其用途，并符合《中華人民共和國藥典》的質(zhì)量標準 及相關(guān)要求。制藥用水至少應當采用飲用水。第九十七條水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應

4、當確保制藥用水 達到設定的質(zhì)量標準。水處理設備的運行不得超出其設計能力。第九十八條 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應當無毒、耐腐蝕；儲罐的 通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應當避免死角、盲 管。第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純 化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。第一百條應當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。 第一百零一條

5、應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關(guān) 記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。中國GMP2010版 《附錄一 無菌藥品》第五十條 必要時，應當定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏 措施的相關(guān)記錄。,中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,純化水修訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% 增

6、訂：,,電導率,,氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳,替代,總有機碳測定,,易氧化物,可任選一項,,修訂為,中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,注射用水修訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% pH 加入飽和氯化鉀溶液 增訂：,,電導率,,氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳,替代,總有機碳測定,,易氧化物,替代,,,,修訂為,中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,滅菌注射用水修

7、訂： 重金屬限度0.00003% 0.00001% pH 加入飽和氯化鉀溶液 增訂：,,電導率,,,修訂為,中國藥典2010年版中制藥用水的增修訂情況,,純化水,注射用水,滅菌注射用水,,,,性狀 、酸堿度、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導率、總有機碳或易氧化物 、不揮發(fā)物 、重金屬 、微生物限度,性狀 、pH值 、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導率、總有機碳、不揮發(fā)物 、重金屬 、細菌內(nèi)毒

8、素、微生物限度,性狀 、 pH值 、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、二氧化碳 、電導率、不揮發(fā)物 、重金屬 、細菌內(nèi)毒素、其他,注射用水,,性狀 、酸堿度、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導率、總有機碳或易氧化物 、不揮發(fā)物 、重金屬 、微生物限度,性狀 、pH值 、硝酸鹽 、亞硝酸鹽 、氨 、電導率、總有機碳、不揮發(fā)物 、重金屬 、細菌內(nèi)毒素、微生物限度,制藥用水電導率測定法,1、各國藥典制藥用水電導率測

9、定收載情況,,,,,,制藥用水電導率測定法,2、我國制藥用水電導率測定現(xiàn)狀 制藥企業(yè)需定時監(jiān)測純化水的電導率之前我國各版藥典均未收載制藥用水電導率測定法按照GMP的要求，藥典滯后2010年版正式將其列入,三、制藥用水系統(tǒng)的組成,純化水機PW Generation,水質(zhì)與水的凈化技術(shù),水質(zhì)水因水源不同，含有不同種類、成份、含量的溶解和不溶解的各類雜質(zhì)，且水中的雜質(zhì)成份及含量隨時間、地點、氣候而變化。水是一切有機化合物和生命物

10、質(zhì)的源泉，是人類賴以生存的寶貴資源。水也是藥品生產(chǎn)不可缺少的重要原輔材料。制藥工業(yè)中所用的水，特別是用來制造藥物產(chǎn)品的水（純化水和注射用水）的質(zhì)量，直接影響藥物產(chǎn)品的質(zhì)量。因此它必須同藥品生產(chǎn)的其它原輔材料一樣，達到藥典規(guī)定的質(zhì)量指標。,水質(zhì)與水的凈化技術(shù),水中的雜質(zhì)包括：1）電解質(zhì)（詳見后頁）2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3）有機

11、物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物，用顆粒計數(shù)器來反映此類雜質(zhì)在水中的含量。5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原,——電解質(zhì),各類可溶性的無機物，有機物，在水中以離子狀態(tài)存在； 因其具有導電性，可通過測量水的電導率的方法反映此類

12、電解質(zhì)在水中的相對含量； 不含任何雜質(zhì)的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M?.cm(北歐.厘米）, 即0.055?s/cm；水的電導率隨溫度而變化，溫度愈高，電導愈高。,水的凈化技術(shù) （一）,純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求；純化水制備系統(tǒng) + 貯存分配系統(tǒng),前處理、脫鹽、后處理,貯罐，分配，滅菌,+,水的凈化技術(shù)（二）,注射用水的制備以純化水

13、為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典注射用水的要求；,注射用水,純化水蒸餾,+,注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng),水的凈化技術(shù)——前處理技術(shù),目的： 去除原水中的懸浮物、膠體、微生物 去除原水中過高的濁度和硬度物理方法：澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學方法：加藥殺菌，混凝，絡合，離子交換（軟化）等電化學方法：電凝聚,水的凈化技術(shù)——脫鹽技術(shù),視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同

14、組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。,預處理PRE-TREATMENT DIAGRAM,Suspended Solids Removal懸浮固體去除,Suspended Solids Removal除氯,Suspended Solids Removal阻垢處理,Suspended Solids Removal微生物控制,Dual/Multi Media Filter介質(zhì)過濾Cartridge Filter過濾器,

15、Activated Carbon活性炭Chemical Injection加入化學劑,Water Softener軟化水Chemical Injection加入化學劑,Ultraviolet紫外燈Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加熱,,水的凈化技術(shù)——后處理技術(shù),EDI, 紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過慮,滅菌方法,通常有下列滅菌方法1）  熱力消毒------巴氏消毒，800C保溫循環(huán)2

16、） 熱力滅菌------1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分配系統(tǒng)3） 化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4）  臭氧消毒5）  紫外線消毒熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。,產(chǎn)品所需的工藝用水要求的選擇源水水質(zhì)

17、水處理系統(tǒng)的各項技術(shù)選擇,預處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求,設計參數(shù)/設備技術(shù)規(guī)格要求和設計,建造,驗收/試車/驗證,運行和維護,,,,設計,驗證,操作管理,,,,,,,制藥工藝用水系統(tǒng)的設計、驗證和運行管理流程,工藝用水（純化水、注射用水）的驗證,1.驗證概述驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容必須包括：空氣凈化系統(tǒng)工藝

18、用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設備清洗主要原輔料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容還應增加：滅菌設備藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng),純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證目的,制藥生產(chǎn)中其它原、輔、包材料是按批檢驗的，而作為原料純化水或注射用水是連續(xù)流出的，隨時使用的，實踐中又無法連續(xù)檢測，故對其驗證的目的是保證在各種水質(zhì) 及操作 條件下水系統(tǒng)具有高度的可靠性和一致性。,純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證范圍,應針對整個系統(tǒng)的所有設備，管邊，儀表控制。按各個

19、分系統(tǒng)逐個驗證。分系統(tǒng)1 多介質(zhì)過濾器2.         活性炭過濾器3.         電滲析/離子交換器/反滲透/EDI4.         輸送泵及循環(huán)泵5.

20、60;        紫外燈6.         終端過濾器7.         貯罐 8. 管線及各類儀表,純化水、注射用水系統(tǒng)的工藝驗證階段,第1個階段：每一個制水階段后，