制藥用水的質(zhì)量保證與控制

1、1,制藥用水的質(zhì)量保證與控制,,,,2,制藥用水的分類、定義及要求,定義 制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料,用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。分類 分為飲用水、純化水 、注射用水及滅菌注射用水。,,3,制藥用水的用途,制藥用水的選擇 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。,,4,制藥用水的質(zhì)量要求,飲用水其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中 華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)

2、《生活飲用水》標(biāo)準(zhǔn)；GB5749- 2006。純化水 不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合《中國藥典2010年版》二部純化水項下的規(guī)定。,,5,制藥用水的質(zhì)量要求,注射用水 其質(zhì)量應(yīng)符合《中國藥典2010年版》二部注 射用水項下規(guī)定。滅菌注射用水 不含任何添加劑。其質(zhì)量應(yīng)符合《中國藥典2010年版》二 部滅菌注射用水項下規(guī)定。,,6,GMP 對制藥用水的要求,藥品生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采

3、用飲用水作 為制藥用水。 各類藥品生產(chǎn)選用的制藥用水應(yīng)符合《中華人民共 和國藥典》的相關(guān)要求。,,7,GMP 對制藥用水的要求,- 水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 - 水處理設(shè)備的 運(yùn)行不得超出其設(shè)計能力。 - 應(yīng)定期清洗,并對清洗效果進(jìn)行驗(yàn)證。 - 純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、 耐腐 蝕；儲罐的通氣

4、口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性 除菌濾器； 管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。 - 結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。 - 為便于拆裝、更換、清洗零件,執(zhí)行機(jī)構(gòu)的設(shè)計盡量采用標(biāo)準(zhǔn) 化、通用化、系統(tǒng)化零部件。,,8,GMP 對制藥用水的要求,-水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測 包括制藥用水及原水的監(jiān)測 ，并有相 應(yīng) 的記錄。 -防止微生物的滋生 純化水、注射用水的制備、儲存和分配， 如注射用水可采用70℃以上保

5、溫循環(huán)。 - 消毒滅菌 按照SOP 對純化水、注射用 水管道進(jìn)行消毒,必 要時包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。 SOP 還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限 度和應(yīng)采取的措施。,,9,GMP 對制藥用水設(shè)備清洗的要求,設(shè)備清洗的規(guī)程應(yīng)遵循以下原則⒈有明確的清洗方法和清洗周期。⒉明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗(yàn)證方法。⒊清洗過程和清洗后檢查的數(shù)據(jù)記錄并存檔保存。⒋無菌設(shè)備的清洗,

6、 - 直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌 - 表明滅菌日期,必要時進(jìn)行無菌驗(yàn)證。 經(jīng)滅菌的設(shè)備在3天內(nèi)使用。⒌某些可移動的設(shè)備可移到清潔區(qū)進(jìn)行清洗、消毒和滅菌。參考示例,,10,我國GMP 對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)微生物污染的要求,《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對生產(chǎn)企業(yè)工藝用水系統(tǒng)的要求, 可以看出，新版GMP 強(qiáng)調(diào)了水系統(tǒng)的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，這就對整個系統(tǒng)設(shè)備和管道的材料構(gòu)成、管道回路的布局和設(shè)備性能提

7、出了特別的要求。并加強(qiáng)了微生物限度的檢測。,,11,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,一般性要求 一般是參照FDA 的觀點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，采用以下兩類方法 驗(yàn)證系統(tǒng)的可靠性： ⒈定期檢測微生物學(xué)指標(biāo)。 ⒉在特定的監(jiān)控部位安裝監(jiān)控裝置，對水系統(tǒng)的有關(guān) 部位取樣檢測，以確保整個系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行。,,12,,一般性要求 FDA 《高純水檢查指南》中論述，工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證一般可分為

8、3 個階段。 ⒈初始驗(yàn)證階段 ⒉運(yùn)行階段 ⒊長期考察階段,,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,13,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,一般性要求 我國工藝用水驗(yàn)證的基本思路 ⒈證明水系統(tǒng)在已有的或未來的操作情況下，工藝用水的 質(zhì)量與預(yù)期設(shè)計的一致。 ⒉驗(yàn)證必須用文件證明，當(dāng)根據(jù)設(shè)計的操作方法和規(guī)程， 管理工藝用水系統(tǒng)時，系統(tǒng)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出一定數(shù)量和 質(zhì)量 的水。 ⒊

9、驗(yàn)證通常需進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性實(shí)驗(yàn)，但驗(yàn)證方法需認(rèn)真 考慮；給水系統(tǒng)人為接種微生物或加入內(nèi)毒素以考察其去 除污染的能力是不切實(shí)際的 。,,14,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,,URS(工程技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)SQ)工程技術(shù)指標(biāo)是用于滿足用戶需求的工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)方式，包括功能指標(biāo)及工程 技術(shù)指標(biāo)。工程技術(shù)指標(biāo)確認(rèn)包含 設(shè)備/系統(tǒng)的詳細(xì)工程技術(shù)信息描述。是供應(yīng)商／制造廠供貨技術(shù)文件的依據(jù)。其具體內(nèi)容需要與供貨商／制造商共同確認(rèn)。為了

10、清晰完整的表示用戶需求，建議使用表格。 在簽署合同前，需對供應(yīng)商 進(jìn)行審計，以確保其有能力按照功能設(shè)計制造相應(yīng)設(shè)備。 如：用水情況表：使用點(diǎn)位置、用水時間、流量、用水量、用水 水溫、 壓力等。 選材要求 系統(tǒng)功能 監(jiān)測和記錄的參數(shù) 自控配置要求,,15,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,程序,DQ(設(shè)計確認(rèn)) -設(shè)計文件確認(rèn) -系統(tǒng)基本生產(chǎn)參數(shù)的確認(rèn)

11、 -主要組件的確認(rèn)（生產(chǎn)能力、材料、拋光等）,,16,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,程序關(guān)鍵儀表的確認(rèn)（量程、精度等） - 規(guī)格確認(rèn) 是否購入安裝了符合規(guī)格的儀表。 - 廠商資質(zhì)的確認(rèn) 確認(rèn)所購儀器出廠前的檢驗(yàn)記錄。 - 設(shè)置確認(rèn) 確認(rèn)是否設(shè)置了符合規(guī)格要求的儀表。,,17,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,程序 施工程序的確認(rèn) 焊接、坡度、死角、壓力測試等。 系統(tǒng)功能的確認(rèn) 主要的報警聯(lián)鎖功能、

12、消毒/滅菌方 式等。 偏差報告,,18,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,程序,IQ（安裝確認(rèn)） - 文件確認(rèn) P&ID（管道儀表流程圖）和布局圖的檢查（非管道圖） - 組件的檢查 - 儀表和儀表校準(zhǔn)的檢查（確認(rèn)重要儀表與標(biāo)準(zhǔn)儀表的誤差）在記錄里附上所使用的標(biāo)準(zhǔn)儀表的校正說明書等。,,19,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,程序 - 材料和表面拋光的檢查 - 組件結(jié)構(gòu)的檢查 -

13、 死角的確認(rèn) - 焊接文件 - 排放能力的確認(rèn) - 水壓測試的確認(rèn) - 脫脂鈍化的確認(rèn) - 公用設(shè)施的確認(rèn) - 控制系統(tǒng)硬件組件的檢查 - 控制系統(tǒng)軟件配置的檢查 - 偏差報告?,,20,工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證,程序,● 第1階段：2-4周 - 每個制水工序點(diǎn)和使用點(diǎn)每天取樣，連續(xù)進(jìn)行2～4周 -運(yùn)行參數(shù)的確認(rèn)

14、 -系統(tǒng)清潔和消毒程序和周期的確認(rèn) ● 第2階段：2-4周 -每個制水工序點(diǎn)和使用點(diǎn)每天取樣，連續(xù)進(jìn)行2～4周 ● 第3階段：1年 -每天至少1個使用點(diǎn)取樣，每周所有使用點(diǎn)輪換取樣,,21,工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證,實(shí)施⒈制定驗(yàn)證方案驗(yàn)證方案是企業(yè)重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。是進(jìn)行驗(yàn)證的依據(jù)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：-項目名稱（方案名稱）-方案編號-方案制定人、制定日期-方案審

15、核人、審核日期-方案批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期-項目概述-驗(yàn)證目的-驗(yàn)證方法-采用文件-控制標(biāo)準(zhǔn)-驗(yàn)證步驟-驗(yàn)證周期-驗(yàn)證記錄,,22,工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證,實(shí)施 ⒉批準(zhǔn)驗(yàn)證方案 驗(yàn)證方案應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證項目負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后生效. ⒊組織實(shí)施 由驗(yàn)證項目負(fù)責(zé)人組織驗(yàn)證小組成員. 根據(jù)驗(yàn)證方案所規(guī)定的方法、步驟、 標(biāo)準(zhǔn)具體實(shí)施.,,23,工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證,實(shí)施⒋ 提出驗(yàn)證報告 驗(yàn)證工作

16、結(jié)束后，驗(yàn)證人員應(yīng)及時匯總驗(yàn)證結(jié)果， 編制驗(yàn)證報告- 驗(yàn)證報告內(nèi)容應(yīng)包括： 驗(yàn)證項目名稱 驗(yàn)證日期 驗(yàn)證人員 驗(yàn)證結(jié)果 偏差處理 最終結(jié)論 報告起草人簽名 證小組組長審核簽名

17、 提交企業(yè)驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人,,24,工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證,實(shí)施⒌批準(zhǔn)驗(yàn)證報告 由企業(yè)驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人批 準(zhǔn)⒍建立驗(yàn)證檔案 應(yīng)建立完整的驗(yàn)證檔案，將每項驗(yàn)證工作的有關(guān)文件歸檔。,,25,制藥工藝用水的污染,水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質(zhì);　?、焙懈鞣N鹽類和化合物，溶有CO2?！　、材z體和大量的非溶解

18、性物質(zhì)如腐殖質(zhì)膠體、 黏土、沙石、 微生物、浮游生物等。 ⒊排放的廢水、廢氣和廢渣等有害物質(zhì)。 因此，自然界的水是不純水，必須要經(jīng)過復(fù)雜的處理程序才 能用于制藥生產(chǎn)中。,,26,制藥用水系統(tǒng)的污染,大體上可分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩種。 外源性污染 內(nèi)源性污染,,27,,原水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。 美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均

19、明確要求制藥用水的原 水至少要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ⒈飲用的水質(zhì)與其水源的污染相關(guān)。 隨季節(jié)的變化而變化。,,水系統(tǒng)的外源性污染,28,水系統(tǒng)的外源性污染,⒉貯罐的排氣口無保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器、 用于混和混床中陰陽離子樹脂的壓縮空氣中存在污染菌。 ⒊水從污染了的出口倒流。 ⒋地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹

20、脂帶來的外源 性污染。,,29,水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染,內(nèi)源性污染的影響因素⑴ 制水系統(tǒng)的設(shè)計 ⑵ 選材 ⑶ 運(yùn)行⑷ 維護(hù) ⑸ 貯存 ⑹ 使用 以上因素與水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染密切相關(guān)，它與污染也有十分密切的相關(guān)性。如飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素的增加，使制藥用水的質(zhì)量發(fā)生變化。,,30,水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染,水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內(nèi)源性污染源。 原水中的微生

21、物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜或其它設(shè)備 的表面上，可形成生物膜。 生物膜中的微生物受到生物膜的保護(hù)，增強(qiáng)了抵抗力如對消毒劑有 一定的抵抗力。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖往水系統(tǒng)其它區(qū)域時，微生物可吸附于懸浮粒子上，生長繁殖,成為純化水設(shè)備和分配系統(tǒng)的污染源。,,31,細(xì)菌內(nèi)毒素,熱原 藥學(xué)上通常是指那些能致熱的微生物代謝產(chǎn)物。 大多數(shù)細(xì)菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱原。 革蘭陰性桿菌

22、的代謝產(chǎn)物，致熱能力強(qiáng)是造成熱原反應(yīng)的最主要因素。 內(nèi)毒素的危害性-除了引起高燒外，還有凝血、 致代謝紊亂、血小板積聚、骨髓壞死等毒副作用，這是各國重視控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染的重要原因。,,32,我國現(xiàn)行飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),GB5749-2006替代了GB5749-1985標(biāo)準(zhǔn),微生物檢查指標(biāo)由2項增 至 6項; 增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲和隱孢子 蟲檢查,修 訂了大腸菌群的檢驗(yàn)方法。

23、 標(biāo) 準(zhǔn) 指 標(biāo) 限 值 大腸菌群 ／ MPN ／100ml或cfu ／100ml 不得檢出 耐熱大腸菌群 ／ MPN ／100ml或cfu ／100ml 不得檢出

24、 大腸埃希菌 ／ MPN ／100ml或cfu ／100ml 不得檢出 菌落總數(shù) ／ cfu ／ml 100 賈第鞭毛蟲 ／10L ＜1個

25、 隱孢子蟲 ／10L ＜1個 注 ①大腸菌群MPN表示最可能數(shù)。 當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時,應(yīng)進(jìn)一步檢驗(yàn)大腸埃希菌或耐熱大 腸菌群。 ② CFU表示菌落形成單位。,,33,飲用水管理,飲用水的標(biāo)準(zhǔn) 儲水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生

26、防疫部門的認(rèn)可，儲水池要有二次供水證書，儲水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國標(biāo)總氯0.05)自來水泵定期切換。,,34,制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1、純化水,,35,制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、注射用水,36,制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、滅菌注射用水,37,我國制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況,2010版《中國藥典》關(guān)于制藥用水的質(zhì)量標(biāo)，除適當(dāng)減少 了某些化學(xué)檢查項外，主要是增加兩項檢查： ⑴電導(dǎo)率檢查：用于控

27、制各種陰陽離子的污染程度。 ⑵總有機(jī)碳檢查：控制有機(jī)污染（有機(jī)小分子）上述兩項的 在線檢測可對制水系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時流程監(jiān)控。,,38,我國制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況,1980 年 電子工業(yè)的高純水試行標(biāo)準(zhǔn) 。1994 年 電子機(jī)械工業(yè)部制定了高純水JB/T7621-1994 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 制藥行業(yè)參照電子機(jī)械工業(yè)部行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的個別項目。2000 版《中國藥典》收載了純化水和注射用水的標(biāo)準(zhǔn)

28、并規(guī)定了使 用范圍。2005 版《中國藥典》在純化水和注射用水項下增加了微生物限度 標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。 以上發(fā)展可以看出我國對制藥用水的質(zhì)量規(guī)定在不斷加強(qiáng) , GMP對制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的要求也逐漸加強(qiáng)。2010 版《中國藥典》,,39,我國現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法,純化水 標(biāo) 準(zhǔn)

29、 微生物限度 細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不 得過100 個。 檢驗(yàn)方法 取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查。 注射用水 標(biāo) 準(zhǔn) 細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個。 檢驗(yàn)方法 取本品至少200ml，采用薄膜過濾法處理后,依

30、 法檢查。 滅菌注射用水 標(biāo) 準(zhǔn) 無菌　應(yīng)符合規(guī)定。 檢驗(yàn)方法 照2010版《中國藥典》附錄無菌檢查法檢查。,,,40,檢驗(yàn)方法,總大腸菌群檢驗(yàn)意義大腸菌群基本上包括了正常人畜腸道內(nèi)的全部需氧的革蘭陰性桿菌，較大腸埃希菌代表范圍更廣,以大腸菌群為指示菌,質(zhì)量控制更為嚴(yán)格。,,41,大腸菌群分類,生化試驗(yàn) 大腸埃希菌屬 枸櫞酸菌

31、屬 克雷伯菌屬 腸桿菌屬 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅰ Ⅱ靛基質(zhì)試驗(yàn)（I） + - + - - + - + - - - +甲基紅試驗(yàn)（M) + + +

32、 + + + - - - - - -V – P - - - - - - + + + + + +枸櫞酸鹽利) - - - - +

33、 + + + - + + +用試驗(yàn)(CH2S - - - - （+）（+） - - - - - -乳糖（44.5℃） + - - + - - - -

34、 - + - -,,42,大腸菌群檢驗(yàn)方法,我國GB／T5749-2006收載的檢驗(yàn)方法有三種;多管發(fā)酵法、濾膜法 (薄膜過濾法)及酶底物法,檢驗(yàn)步驟如下; - 多管發(fā)酵法 - 濾膜法(薄膜過濾法) - 酶底物法,,43,耐熱大腸菌群檢驗(yàn)方法,是一群不僅能在35~37 ℃生長,在44.5℃仍能生長的大腸菌群稱為耐熱大腸菌群,多是直接來自近期人和動物糞便中的大腸菌群亦稱為糞大

35、腸菌群。 檢驗(yàn)方法 采用多管發(fā)酵法和濾膜法(薄膜過濾法)檢驗(yàn)方法步驟同總大腸菌群檢驗(yàn)方法。,,44,大腸埃希菌檢驗(yàn)方法,GB5749-2006收載三種檢驗(yàn)方法； 多管發(fā)酵法、濾膜法、酶底物法,,45,賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲檢查方法,是2種嚴(yán)重危害水質(zhì)安全的病原性原生動物。 賈第鞭毛蟲（Giardia ） 簡稱賈第蟲。寄生人體小腸、膽囊，主要在十二指腸， 可引起腹痛、腹瀉和吸收不良等癥狀，致賈第蟲病

36、 （giardiasis），本病世界性分布，由于在旅游者中發(fā) 病率較高，故又稱旅游者腹瀉。,,46,隱孢子蟲,隱孢子蟲( cryptosporidium) 一種可能在水中或其他介質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的原蟲類寄生蟲，有6個種，且它們可能的宿主是：哺乳類動物，包括人類、鳥類、鼠類、爬行類、魚類。,,47,檢驗(yàn)方法,第一法 Envirocheck法⑴采樣 原水20L、處理水100L ⑵淘洗 孔徑1um摺聚醚濾紙過濾⑶濃縮

37、 淘洗液175ml離心500轉(zhuǎn)/分 15min棄去上清液⑷攪拌 離心物加試劑至0.5ml置旋轉(zhuǎn)磁盤上旋轉(zhuǎn)10~15 秒,,48,檢驗(yàn)方法,第二法 Filta 一Max 法 ⑴采樣 工作壓力0.05MPa 流速3~4L/min⑵淘洗 手工淘洗(兩次淘洗) ①第一次淘洗濾膜孔徑3um濾過后用pbst緩沖液沖洗過濾膜塊20次⑶攪拌 磁性攪拌器60~120r/min⑷濃縮 置真空濃縮器內(nèi)濃縮30~40ml②第