制藥用水系統(tǒng)的清洗和消毒

1、- 1 -,制藥用水系統(tǒng)的清洗和消毒,1. 兩種不同情形的清洗和消毒概念2. 純蒸汽熱壓滅菌或過熱水消毒3. 巴氏消毒4. 臭氧水消毒5. 紫外輻照消毒6. 化學(xué)藥劑消毒7. 消毒周期8. 水系統(tǒng)清洗消毒的常見問題,- 2 -,1. 兩種不同情形的清洗和消毒概念,在線清洗和人工清洗在線清洗：又稱在位清洗，原位清洗，簡稱CIP，是指不需移動或拆卸設(shè)備，不需要人工輔助對制藥用水貯存分配系統(tǒng)進行的自動清洗，如貯罐的噴淋沖洗。這

2、類清洗的特征是在清洗期間制藥用水往往是同時投入使用的。人工清洗：是指使用人工輔助的方法或采用清潔劑定期對制藥用水貯存分配系統(tǒng)進行拆洗、擦洗或淋洗。這類清洗的特征是在清洗期間制藥用水是不投入使用的。 制藥用水貯存分配系統(tǒng)主要以采用在線清洗為主。,- 3 -,1. 兩種不同情形的清洗和消毒概念,預(yù)防性消毒和糾正性消毒預(yù)防性消毒：在前處理和反滲透工序又稱沖擊式消毒，是指水處理系統(tǒng)正常運行期間對制藥用水進行消毒，如循環(huán)管路

3、上的紫外燈輻照消毒、臭氧水消毒。也包括前處理和反滲透工序操作期間連續(xù)地（或按有限的固定時間間隔）向原水加入殺菌劑進行的消毒。這類消毒的特征是在消毒期間制藥用水是同時投入使用的。糾正性消毒：又稱周期性消毒，是指為控制生物污染或懷疑出現(xiàn)微生物滋生時定期或不定期對系統(tǒng)進行的消毒。這類消毒的特征是在消毒期間制藥用水是不投入使用的。 預(yù)防性消毒比糾正性消毒更為有效，因為孤立附著的細菌比厚實、老化的生物膜更容易被殺死和清除掉。但

4、預(yù)防性消毒對消毒劑的安全性和殘留濃度要求極高，一般是要求能完全去除的。,- 4 -,2. 純蒸汽熱壓滅菌或過熱水消毒,適用于注射用水貯存分配系統(tǒng)的周期性消毒,也可用于純化水貯存分配系統(tǒng)的周期性消毒。溫度(壓力)、時間、滅菌方法、滅菌周期等工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證(熱壓滅菌的理論條件為115.5℃/30min或121.5℃/20min 或126.5 ℃/15min，實際執(zhí)行時常采取0.2MPa/121℃/30-35min的滅菌條件，最終

5、以驗證結(jié)果為準(zhǔn))。應(yīng)特別關(guān)注亞環(huán)上管路、換熱器的清洗、滅菌(消毒)措施。不要疏忽從制水機出來到貯罐這一段管道的清洗和滅菌(消毒)。應(yīng)關(guān)注熱壓滅菌后系統(tǒng)的保護措施(系統(tǒng)從滅菌狀態(tài)冷卻至室溫后，內(nèi)部常常處于負壓狀態(tài)，應(yīng)防止排水口污水倒吸，實際操作時應(yīng)首先打開貯罐呼吸器平衡系統(tǒng)內(nèi)外壓力)；滅菌后如不接著馬上生產(chǎn)，應(yīng)關(guān)注時間間隔及相關(guān)的驗證情況。熱壓滅菌時應(yīng)關(guān)注疏水器位置的合理性及冷點的驗證情況。,- 5 -,2. 純蒸汽熱壓滅菌或過熱

6、水消毒,- 6 -,3. 巴氏消毒,適用于原水預(yù)處理、純化水貯存分配系統(tǒng)以及部分反滲透膜和離子交換樹脂的周期性消毒。特別適用于活性炭柱的消毒，在消毒的同時又可將吸附的有機物、熱原脫下來而起到活化作用。應(yīng)關(guān)注巴氏消毒解吸附后是否及時進行反沖洗除去微生物碎片。溫度、時間、消毒方法、消毒周期等工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證。一般可采取80-85℃、用泵局部循環(huán)1-2小時，最終以驗證結(jié)果為準(zhǔn)。應(yīng)特別關(guān)注亞環(huán)上管路、換熱器本身的清洗、消毒措施。不要疏

7、忽從制水機出來到貯罐這一段管道的清洗和消毒。巴氏消毒時應(yīng)從回水口達到規(guī)定溫度時開始計時，如僅有熱交換器出水口的溫度指示，尚不足以反映實際消毒溫度。,- 7 -,3. 巴氏消毒,關(guān)于反滲透膜的巴氏消毒 普通的反滲透膜不能耐受巴氏消毒的溫度。如選用高溫消毒型膜元件，后者最高可耐受85℃的溫度 。 關(guān)于離子交換樹脂床的巴氏消毒 普通離子交換樹脂的耐高溫性能差，陰

8、樹脂的耐高溫性能比陽樹脂更差。樹脂遇熱后會加速老化。一般陽樹脂(氫型)可耐受80 ℃的溫度，而陰樹脂(氫氧型)只能耐受60 ℃的溫度。 鈉型和氯型樹脂的耐高溫性能比氫型和氫氧型好，如在巴氏消毒前將樹脂用氯化鈉飽和溶液浸泡1-3小時進行轉(zhuǎn)型后，耐熱溫度可提高約20 ℃，但消毒完成后還需再次轉(zhuǎn)型。 如使用耐高溫的離子交換樹脂，鈉型陽樹脂可耐受130 ℃的溫度，氯型陰樹脂可耐受100 ℃的溫度，氫氧型可可

9、耐受80 ℃的溫度，勉強可以達到在線巴氏消毒的溫度。 因此巴氏消毒更適合軟化器。,- 8 -,4.臭氧水消毒,臭氧的殺菌力比含氯殺菌劑強，在水中比空氣中有更強的殺菌能力。其半衰期為30-60min。用于周期性消毒時，一般不需考慮殘留問題。特別適用于純化水貯存分配系統(tǒng)的周期性消毒或預(yù)防性消毒。慎用于原水預(yù)處理的周期性消毒。不適用于反滲透膜、離子交換樹脂的消毒。臭氧消毒時的濃度和時間因不同水質(zhì)而差異很大，有效濃度可

10、從20ppb到0.5mg/L不等，因此應(yīng)對不同消毒對象分別驗證臭氧持續(xù)濃度、循環(huán)和(或)浸泡時間以及消毒滅菌周期等工藝參數(shù)。臭氧水用作預(yù)防性消毒時，應(yīng)在使用點末端(特別是配料使用點)安裝臭氧毀滅器或紫外輻照裝置，并對臭氧殘留濃度進行驗證。臭氧水消毒時可能會引起電導(dǎo)率的變化，必要時應(yīng)進行驗證。用于活性炭柱消毒時，臭氧首先消耗在有機物上而不是殺滅細菌，在沒有維持管網(wǎng)臭氧濃度的情況下，反而可能使水質(zhì)惡化。,- 9 -,5.紫外輻照消毒,

11、紫外輻照消毒的殺菌能力有限，其有效照射劑量需達到3000μW·S/cm2，一般相當(dāng)于1支30W的燈管可處理90-250L/h的水量。紫外輻照消毒器需安裝在除菌過濾器前。紫外輻照消毒器必須有排水裝置。,消毒原理： 紫外線輻照可以殺滅微生物，尤以254nm波長的紫外線殺菌能力最強。 紫外線消毒的最大優(yōu)點是無任何殘留，可以作為在線消毒。,- 10 -,5.紫外輻照消毒,紫外輻照消毒的效果受燈管累計使用時數(shù)

12、、水的流速、濁度、溫度等諸多變化因素的影響，因此無法得到科學(xué)的驗證數(shù)據(jù)，作為周期性消毒的措施有其局限性。一般僅適用于純化水貯存分配系統(tǒng)和部分原水預(yù)處理的預(yù)防性輔助消毒措施。應(yīng)對紫外燈管的累計使用時數(shù)和開關(guān)次數(shù)(開關(guān)一次，減少3小時的使用壽命)進行記錄，并定期清潔。一般燈管累計使用時數(shù)達到1000小時后應(yīng)予以更換。,- 11 -,6.化學(xué)藥劑消毒,只有在其他清洗消毒方法均不能適用時，才考慮使用化學(xué)藥劑進行清洗消毒。清潔劑、消毒劑的濃度

13、、循環(huán)和（或）浸泡時間以及消毒滅菌周期等工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證，不穩(wěn)定的消毒劑應(yīng)進行持續(xù)濃度的測定。消毒劑及其分解產(chǎn)物和消毒劑配方中的其它成份（如穩(wěn)定劑）有時候并不能通過清洗完全去除，清除消毒劑的清（沖）洗方法及清洗后殘留濃度應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)選用食用級或化學(xué)試劑級純度的消毒劑。應(yīng)使用相應(yīng)純度的水來配制清潔液或消毒劑溶液。大部分消毒劑為強氧化劑或還原劑，貯存條件要求較高。在水中更不穩(wěn)定，因此應(yīng)制定相應(yīng)的有效期并在規(guī)定期限內(nèi)使用。,- 1

14、2 -,6.化學(xué)藥劑消毒,亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉還原劑，常用于反滲透膜前去除溶解氧、含氯殺菌劑、臭氧等氧化劑殘留，同時也可在反滲透膜正常運行期間用作沖擊消毒（連續(xù)地向原水中加入殺菌劑），膜前加入少量的亞硫酸氫鈉經(jīng)脫鹽后可從濃水排除，但濃度較高時也需將出水排除。每隔24小時加入500~1,000ppm 的亞硫酸氫鈉30 分鐘，也可防止生物膜的形成。系統(tǒng)中短期停運期間，將反滲透膜元件浸泡在1%(wt)亞硫酸氫鈉的保護液中，可抑制微生物

15、特別是需氧菌的生長，長期停運時應(yīng)定期更換。,- 13 -,6.化學(xué)藥劑消毒,DBNPA（2,2-雙溴代-3-次氮基-丙酰胺）常用于反滲透膜的周期性消毒。微生物污染程度低的水源，每5天加入10~30ppm 的DBNPA處理30 分鐘到3 小時，如果水中含100CFU/ml的菌落總數(shù)或已經(jīng)確認存在生物膜污染時，投加方式為連續(xù)3 小時30ppm。水中含有還原劑時，需投加更高濃度的DBNPA。 異噻唑啉酮（i

16、sothiazolones）為非氧化性殺菌劑，常用于反滲透膜的周期性消毒。常用消毒劑量20-100mg/L。系統(tǒng)停運期間，將反滲透膜元件浸泡在0.15%異噻唑啉酮溶液中，可長期抑菌。 DBNPA或異噻唑啉酮及其分解產(chǎn)物和配方中的其它成份并不能被膜完全脫除，因此不能作為預(yù)防性消毒。在投加DBNPA或異噻唑啉酮消毒劑期間，應(yīng)將產(chǎn)水排掉。,- 14 -,6.化學(xué)藥劑消毒,含氯消毒劑可作為多介質(zhì)過濾器、水箱的周期性消毒

17、；直接使用地面水時，也作為預(yù)防性消毒。雖然有耐氯的反滲透膜元件，可承受短時間低濃度游離氯（次氯酸）的攻擊，但是膜對它的抵抗能力是有限的。在低濃度條件下其殺菌效能也很有限，因此不建議采用。氧化劑可使離子交換樹脂氧化，也不能用于樹脂的消毒。 過氧化氫/過氧乙酸可用于多介質(zhì)過濾器、水箱的周期性消毒，特定條件下也可用于膜元件的周期性消毒，不建議用于樹脂消毒。單獨使用：3%過氧化

18、氫或 0.7%過氧乙酸溶液，循環(huán)或浸泡30min以上。與過氧乙酸合用：0.25-0.50%，循環(huán)或浸泡2~12 小時(殺菌率90%-99%)。用于膜元件消毒時，允許最高濃度為0.2%，最高溫度為25℃。,- 15 -,6.化學(xué)藥劑消毒,甲醛由于具有致癌傾向，已被逐漸限制使用。僅在不得已的情況下用于離子交換樹脂的消毒，也曾用于反滲透膜的長期停用保護。一般使用0.5%~3%的濃度消毒，也有使用0.1%~1% 的低濃度。消毒后的清洗

19、方法和殘留濃度應(yīng)并經(jīng)過驗證，限度和檢測方法可參照生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（不得過0.9mg/L）。 清洗劑和清潔劑用于離子交換樹脂再生、反滲透膜除垢、貯存分配系統(tǒng)清洗的酸堿溶液，某些表面活性劑類清潔劑也具有殺菌或抑菌作用。用再生劑處理可能是離子交換樹脂最適合的消毒措施，如按消毒間隔進行再生(不等到樹脂老化再來活化再生)，可以認為是有效的消毒手段之一。,- 16 -,7. 清洗消毒周期

20、,水系統(tǒng)的清洗消毒周期應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品劑型、原水微生物污染程度、水系統(tǒng)設(shè)計、清洗消毒（滅菌）方法等因素綜合進行考慮，最佳的清洗消毒（滅菌）頻率應(yīng)根據(jù)每個系統(tǒng)的實際情況并經(jīng)過驗證后而定。一般認為，水系統(tǒng)在接觸各種微生物3~5 天之后就會形成生物膜，因此，在生物活動旺盛期（夏季），消毒頻次應(yīng)以每3~5 天(最多不超過7天)一次為宜，在生物活動非旺盛期（冬季），大約每7 天(最多不超過15天) 一次為宜。注射用水系統(tǒng)的消毒（滅菌）頻次還應(yīng)適當(dāng)增加

21、。對因吸附有機物而特別容易滋生微生物的活性炭柱，可適當(dāng)增加清洗消毒頻次；對始終有足夠濃度余氯通過的多介質(zhì)柱，清洗消毒的時間間隔可適當(dāng)延長。連續(xù)生產(chǎn)的水系統(tǒng)清洗消毒的時間間隔可適當(dāng)延長，而對間隙生產(chǎn)的水系統(tǒng)，最好在每次開工前都進行清洗、消毒（滅菌）。,- 17 -,8. 水系統(tǒng)清洗消毒的常見問題,選用的清洗、消毒或滅菌方法不恰當(dāng)或?qū)嶋H無法執(zhí)行。如采用純蒸汽在線滅菌的呼吸器出氣口未安裝閥門，采用巴氏消毒的系統(tǒng)中選用了普通的非熱水膜元件，

22、或非耐高溫型或轉(zhuǎn)型樹脂。清洗、消毒（滅菌）周期不合理，又沒有足夠的驗證數(shù)據(jù)支持。未對主要制水裝置如原水儲罐、活性炭過濾器、反滲透機組、離子交換柱、過濾器等制訂清洗、滅菌（消毒）方法。疏忽對用水點閥門后的管道、制水設(shè)備出水口至貯罐的管道、過濾器、呼吸器等部位或部件的清洗、消毒（滅菌）。清洗（消毒）周期僅針對連續(xù)生產(chǎn)時的情形，未對停機一段時間后的清洗（消毒）程序作出明確規(guī)定。清洗、消毒周期與實際執(zhí)行不一致，或無清洗消毒記錄。,-

23、18 -,8. 水系統(tǒng)清洗消毒的常見問題,純蒸汽滅菌時，疏水器的安裝位置不合理，存在多個冷點又未對其進行分析。未制定純蒸汽滅菌后的保護措施，或?qū)嶋H未執(zhí)行。未規(guī)定純蒸汽滅菌后至開始生產(chǎn)的最長時間間隔，或未進行驗證，或?qū)嶋H未執(zhí)行。巴氏消毒時只有換熱器出水口的溫度指示?；钚蕴恐褪舷竞笪匆?guī)定需進行反沖洗，或?qū)嶋H未執(zhí)行。臭氧水預(yù)防性消毒時用水點無臭氧毀滅裝置，或殘留臭氧濃度未進行驗證。用清潔劑、消毒劑清洗消毒時，未對清潔劑、消毒劑

24、的殘留量進行驗證。選用不恰當(dāng)（包括品種和純度）的清洗劑、消毒劑，或清洗劑、消毒劑貯存不當(dāng)、過期使用。,- 19 -,結(jié)束語,本文中的觀點僅代表個人的理解和看法。 本講稿中的部分圖片及內(nèi)容引用錢應(yīng)璞“空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)與驗證”、“工用工程系統(tǒng)設(shè)計與驗證確認”培訓(xùn)PPT的截圖。主要參考文獻：[1]錢應(yīng)璞，制藥用水系統(tǒng)設(shè)計與實踐，化學(xué)工業(yè)出版社，2019.6[2]馮慶、黃浩，制藥用水儲存及分配系統(tǒng)設(shè)計，醫(yī)藥工