抗惡性腫瘤藥ppt課件

1、抗惡性腫瘤藥的臨床應(yīng)用1概述惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。2惡性腫瘤發(fā)病機制涉及到多種因素多個步驟的病理過程，與一般的感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導(dǎo)致正常細胞惡變的結(jié)果。與腫瘤發(fā)病相關(guān)的因素可分為內(nèi)源性與外源性兩大類。外源性因

2、素來自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；內(nèi)源性因素則包括機體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。3目前惡性腫瘤尚無滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶?；瘜W(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。4惡性腫瘤的化學(xué)治療惡性腫瘤的化學(xué)治療(chemotherapy

3、ofmalignancy):惡性腫瘤的藥物治療。70年代后，手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)治療是惡性腫瘤的三大主要治療手段。5惡性腫瘤化學(xué)治療的水平6化學(xué)治療的特點全身治療：對造血等系統(tǒng)的惡性腫瘤和發(fā)生轉(zhuǎn)移的實體瘤有全身治療的效果。預(yù)防復(fù)發(fā)：可清除手術(shù)和放療未能消滅的亞臨床瘤細胞。為其它腫瘤治療方法創(chuàng)造條件：術(shù)前或放療前的化療，可使腫瘤縮小，緩解癥狀。7惡性腫瘤化療的適應(yīng)證1.對化療藥物敏感的惡性腫瘤1)各種造血系統(tǒng)的惡性疾病。2)婦科、生殖

4、器、性腺的惡性腫瘤：妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤、卵巢腫瘤、睪丸腫瘤等。3)其它：皮膚癌、肺癌、胃癌等。2.廣泛轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。3.手術(shù)切除和局部放療后的鞏固治療。4.術(shù)前和放療前控制癥狀，縮小瘤塊體積。5.癌性體腔積液。8惡性腫瘤細胞的特點增殖失控侵略性生長轉(zhuǎn)移9腫瘤：三種細胞分裂增殖的細胞（大部分藥物作用對象）增殖細胞群生長比率處于G0期的細胞：復(fù)發(fā)根源無分裂增殖能力的細胞：無害10增殖細胞群靜止細胞群G0無增殖能力細胞群R點11增殖細胞群：按

5、指數(shù)進行分裂增殖的細胞群。生長比率growthfraction：GF，處于按指數(shù)進行分裂增殖的細胞，占腫瘤全部細胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應(yīng)越敏感。一般早期腫瘤F值大。大部分藥物是作用抗增殖藥物，也將影響快速分裂的正常細胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生長，導(dǎo)致不育，脫發(fā)，或致畸。12DNAsynthesisSynthesisofcomponentsfMitosisMitosisSynthesisofcomponentsfDNA

6、synthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanreenterthecellcycleThecellcycle13抗惡性腫瘤藥對腫瘤細胞增殖動力學(xué)的影響根據(jù)各期腫瘤細胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificdrugs）周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）14周期非特異性藥物（cellcyclenonspec

7、ificdrugs）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞。此類藥物對惡性腫瘤細胞的作用往往較強，能迅速殺死腫瘤細胞.劑量反應(yīng)曲線接近直線在機體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。15周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）僅對增殖周期中的某些時相敏感、對G0期細胞不敏感的藥物。如作用于S期的抗代謝藥物

8、、作用于M期細胞的長春堿類藥物等。此類藥物對腫瘤細胞的作用往往較弱，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進線即在小劑量時類似于直線，達到一定劑量時則效應(yīng)不再增加。16常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點（I）干擾核酸代謝的藥物：S期抗葉酸類：甲氨喋呤；抗嘌呤類：6MP；抗嘧啶類：5FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；1718甲氨蝶呤（methotrexateMTX）藥理作用：又名氨甲蝶呤（ametho

9、pterin）化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。細胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測毒性。19臨床應(yīng)用：急性白血?。?.1mgkg日，口服、肌注或靜注給藥絨癌、惡性葡萄胎：1030mg日5日，口服或肌注骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌：頭頸部腫瘤：大劑量（315gm2）

10、靜注，q6h3日，加用醛氫葉酸（救援療法）其他：鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（methotrexateMTX）20不良反應(yīng)：消化道癥狀骨髓抑制肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）甲氨蝶呤（methotrexateMTX）21是腺嘌呤6位上的NH2被SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙

11、DNA合成。對S期有效。對兒童急淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。6巰嘌呤（6mercaptopurine6MP）2223藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥。在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5FdUMP），抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脫氧胸苷酸（dTMP），從而影響DNA合成，造

12、成細胞死亡；5FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對其它各期細胞也有抑制用。5氟尿嘧啶（5FU）24臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：對多種腫瘤有效，特別是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動脈內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害。5氟尿嘧啶（5FU）25羥基脲（hydroxycarbaehyd

13、roxyureaHU）抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細胞。對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于其急變。對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。常作為同步化療藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)?？芍禄?，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。2627阿糖胞苷（cytarabineAraC）抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復(fù)制；還可摻入

14、RNA中，干擾其功能作用于S期，還可延緩G1期細胞進入S期。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病。對實體瘤單獨應(yīng)用療效不滿意。不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)28幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)MTX：甲氨蝶呤；6MP：6巰嘌呤；5FU：5氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6TG：6硫鳥嘌呤；AraC：阿糖胞苷29直接影響和破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；噻替哌；白消安；順

15、鉑抗生素類：絲裂霉素；博來霉素；喜樹堿類：常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點（II）30藥理作用：在體外無活性。在體內(nèi)經(jīng)肝細胞色素P450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺（aldophosphae）它在腫瘤細胞內(nèi)，分解出有強效的磷酰胺氮芥（phosphaemustard），才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。屬于周期非特異性藥物。還有免疫抑制作用。環(huán)磷酰胺（cyclophosphaeendoxancytoxanCTX）31

16、藥動學(xué)：口服吸收良好，1h后血中藥物達峰濃度，17%～31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mgkg后，血漿t12約為6.5h。在肝及肝癌組織中分布較多。環(huán)磷酰胺（cyclophosphaeendoxancytoxanCTX）32臨床應(yīng)用：對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細胞瘤等均有一定療效。環(huán)磷酰胺（cyclophosp

17、haeendoxancytoxanCTX）33順鉑（順氯氨鉑，cisplatinDDP）與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA功能。為周期非特異性藥物。對睪丸腫瘤與BLM及長春堿聯(lián)合化療，可以根治。對卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反應(yīng)有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還能致聽力減退及神經(jīng)癥狀。34絲裂霉素C（mitomycinCMMC）化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)

18、結(jié)?？梢种艱NA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂。屬周期非特異性藥物。可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。35博來霉素（平陽霉素，bleomycinBLM）能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩SG2邊界期及G2期時間。主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長春

19、堿合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。36喜樹堿類喜樹堿（camptothecine）和羥喜樹堿（hydroxycamptothecine）是從珙桐科喬木喜樹的根皮、果實提取的生物堿。兩藥能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ)，破壞DNA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成。為周期特異性藥物，主要作用于S期，并延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。37喜樹堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病等。羥喜樹堿用于原

20、發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病等。不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和血尿，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹堿不良反應(yīng)較輕。喜樹堿類38抑制蛋白質(zhì)合成的藥物干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：L門冬酰胺酶；干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿；影響轉(zhuǎn)錄的藥物：阿霉素等常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點（III）39L門冬酰胺酶（Lasparaginase，ASP）L門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細胞不能自行合成，需從細胞外攝取。L門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細胞缺乏

21、門冬酰胺供應(yīng)，生長受抑。正常細胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細胞白血病。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可引起血漿蛋白低下及出血。偶見過敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。40從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。其作用機制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無阻抑作用。對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白血病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。不良反應(yīng)有白細胞減少

22、及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、心肌缺血等。三尖杉酯堿（harringtonine）41能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA合成，也阻止DNA復(fù)制。屬周期非特異性藥物。臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療，如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性，早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時可致心肌損害或心力衰竭。應(yīng)將總量限制在550mgm2以下。阿霉

23、素（多柔比星，doxubicinadriamycinADM）42周期非特異性藥物。插入DNA中相鄰的鳥嘌呤胞嘧啶G=C堿基對之間，妨礙RNA聚合酶沿前DNA分子前進阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能阻止RNA特別是mRNA和蛋白質(zhì)的合成。G1前期正是合成新的mRNA的時期，故最敏感。放線菌素D（dactinomycinDACT）43影響微管蛋白質(zhì)裝配和紡錘絲形成的藥物長春堿類鬼臼毒素類常用抗腫瘤藥的作用與應(yīng)用特點（IV）44長春堿類主要有

24、長春堿（vinblastinVLB）及長春新堿（vincristinVCR）它們?yōu)閵A竹桃科長春花（Vincaroseal）植物所含的生物堿。可使細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，VLB較VCR強，但后者的作用不可逆。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的藥物。45VLB主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快，常與強的

25、松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。VLB可引起骨髓抑制、白細胞及血小板減少。也有脫發(fā)、惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓性靜脈炎。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。長春堿類46鬼臼毒素類鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（PodophyllusemodiiWall）的有效成分，經(jīng)改造半合成又得依托泊

26、甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposidvepesidVP16）。鬼臼毒素能與微管蛋白相結(jié)合而破壞紡錘絲的形成。但VP16則不同，它能干擾DNA拓樸異構(gòu)酶，阻止DNA復(fù)制。VP16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。同類藥鬼臼噻吩甙（VM26）治療腦瘤有效。不良反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。47嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脫氧核糖核苷酸DNARNAtRNAmRNArRNA蛋白質(zhì)酶微管6MT：抑制嘌呤合成；

27、抑制核苷酸轉(zhuǎn)化MTX:抑制嘌呤合成；抑制dTMP合成AraC：抑制DNA多聚酶；抑制RNA功能門冬酰胺酶：門冬酰胺脫氨基；抑制蛋白質(zhì)合成5FU：抑制dTMP合成博來霉素：破壞DNA，阻止修復(fù)烷化劑、絲裂霉素、順鉑：與DNA交叉聯(lián)結(jié)長春堿：抑制微管的功能放線菌素D：插入DNA；抑制RNA合成阿霉素、依托泊苷：抑制DNA拓樸酶II；抑制RNA合成48葉酸與胸腺嘧啶核苷酸的合成DHFR：二氫葉酸還原酶MTX5FU49抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則在決定

28、惡性腫瘤化學(xué)治療方案的一般方法中有3個原則：聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時應(yīng)用的聯(lián)合療法。大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時間間隔給藥。藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。50另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和細胞增殖動力學(xué)，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則如下：增長緩慢的實體瘤，其G0期細胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細胞，使瘤體縮小而驅(qū)動G

29、0期細胞進入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則51對生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細胞。待G0期細胞進入增殖周期時，可重復(fù)上述療程。此外，瘤細胞群中的細胞往往處于不同時期，若將作用于不同時期的藥物聯(lián)合應(yīng)用，還可收到各藥分別打擊各期細胞的效果?？鼓[瘤藥物的應(yīng)用原則52從抗腫瘤藥物的作用機制考慮，不同作用機制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨

30、蝶呤和巰嘌呤的合用。從藥物的毒性考慮，多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。從抗腫瘤譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。抗腫瘤藥物的應(yīng)用原則53惡性腫瘤化療的原則對藥物敏感的腫瘤，化療越早療效越好多藥合用效果勝于單一藥物恰當(dāng)制定用藥方案54抗惡性腫瘤藥物的發(fā)展趨勢毒副反應(yīng)大，缺乏選擇