胡群峰-教授-抗惡性腫瘤藥

1、抗惡性腫瘤藥,Antineoplastic Drugs,,1. 抗腫瘤藥物的分類及作用機制 2. 細胞毒類抗腫瘤藥 影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 影響DNA結構與功能的藥物 干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物 抑制蛋白質合成與功能的藥物,內容提要,內容提要,3. 非細胞毒類抗腫瘤藥 調節(jié)體內激素平衡藥物 單克隆抗體 信號轉導抑制劑 細胞分化誘導劑 新

2、生血管生成抑制劑,教學基本要求,掌握：抗腫瘤藥物的分類及其特性。 了解：腫瘤細胞增殖周期動力學及其提高藥物療效 的意義，了解各類抗癌藥物作用的細胞生物學機制與生化機制，腫瘤細胞的耐藥機制。,,惡性腫瘤的治療方法 手術 放療 化療（藥物治療） 免疫治療 中醫(yī)治療,第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機制,一、分類 1. 根據(jù)藥物化學結構和來源 烷化劑

3、 抗代謝物 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 雜類（鉑類配合物和酶等）,第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機制,2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制 干擾核酸生物合成的藥物 直接影響DNA結構與功能的藥物 干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物 干擾蛋白質合成與功能的藥物,第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機制,3. 根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性 細胞周期非特異性藥物（cell cycle

4、 nonspecific agents，CCNSA）（如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等） 細胞周期特異性藥物（cell cycle specific agents，CCSA）如抗代謝藥物、長春堿類藥物等）,,,,圖 1 細胞增殖周期及藥物影響時相示意圖,第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機制,二、作用機制 細胞生物學角度 腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關閉或抑制?無限增殖狀態(tài)

5、 機制：抑制增殖；誘導分化；誘導死（凋）亡,第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機制,2. 生物化學角度 干擾核酸生物合成 直接影響DNA結構與功能 干擾轉錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質合成與功能 調節(jié)激素平衡,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（methotrexate） 用于治療兒童急性白血病

6、和絨毛膜上皮癌。不良反應：口腔炎、胃炎、腹瀉、便血，骨髓抑制最為突出，長期大量使用可致肝、腎損害?？芍禄?、死胎。胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil） 對消化系統(tǒng)癌和乳腺癌療效較好，對宮頸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤也有效。對骨髓、消化道毒性較大。,嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine)

7、 主要用于急性淋巴細胞白血病的維持治療，大劑量對絨毛膜上皮癌有較好療效。常見骨髓抑制、消化道粘膜損害。核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide） 對慢性粒細胞性白血病顯效，可暫時緩解黑色素瘤。主要毒性為骨髓抑制。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytaraab

8、ine） 治療成人急性粒細胞性白血病、單核細胞白血病。有嚴重的骨髓抑制和胃腸道反應。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,圖 4 幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環(huán)節(jié),第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,二、影響DNA結構與功能的藥物 DNA交聯(lián)劑 氮芥、,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,二、影響DNA結構與功能的藥物 DNA交聯(lián)劑 氮芥

9、 最早用于惡性腫瘤治療的藥物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤等。常見不良反應為惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)、耳鳴、聽力喪失、眩暈、黃疸、月經(jīng)失調及男性不育等。,環(huán)磷酰胺 抗瘤譜廣，是廣泛應用的烷化劑。對惡性淋巴瘤療效顯著，對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細胞瘤和睪丸腫瘤等均有一定療效。常見不良反應有骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)等。大劑量可致出血性膀胱炎。,二、影響DNA結構與功能的藥

10、物,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,噻替派 抗瘤譜較廣，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、肝癌、惡性黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反應為骨髓抑制，可致白細胞、血小板減少。,二、影響DNA結構與功能的藥物,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,破壞DNA的鉑類配合物順鉑 抗瘤譜廣，對乏氧腫瘤細胞有效。對非精原細胞性睪丸瘤最有效，對頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有較好療效。主要不良反應有消化道反應、

11、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、耳毒性。大劑量可致腎毒性。,二、影響DNA結構與功能的藥物,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,破壞DNA的抗生素 絲裂霉素 抗瘤譜廣，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤等。不良反應為明顯而持久的骨髓抑制，其次為消化道反應。 博來霉素 主要用于鱗狀上皮

12、癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等），也可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。不良反應有發(fā)熱、脫發(fā)等。肺毒性最為嚴重，可致間質性肺炎或肺纖維化。,二、影響DNA結構與功能的藥物,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,拓撲異構酶抑制劑 喜樹堿類 對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性及慢性粒細胞性白血病等有一定療效，對膀胱癌、大腸癌及肝癌等亦有一定療效。不良反應有泌尿道

13、刺激癥狀、消化道反應、骨髓抑制及脫發(fā)等。 鬼臼毒素衍生物 用于治療肺癌及睪丸腫瘤，效果良好。也用于惡性淋巴瘤治療。不良反應有骨髓抑制及消化道反應等。,二、影響DNA結構與功能的藥物,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,,喜樹（珙桐科喬木）,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,,西藏鬼臼（小檗科）,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,三、干擾轉錄過程和阻止RN

14、A合成的藥物 共性:藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的合成， 屬于DNA嵌入劑。 放線菌素D 抗瘤譜較窄，對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病和惡性淋巴瘤、腎母細胞瘤、骨骼肌肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤療效較好。常見消化道反應、骨髓抑制。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物,多柔比星 抗瘤譜廣，主要用于對常用抗腫瘤藥物耐藥的急性淋

15、巴細胞白血病或粒細胞白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等。最嚴重的毒性反應是可致心肌退行性病變和心肌間質水腫，還有骨髓抑制、消化道反應、皮膚色素沉著及脫發(fā)等不良反應。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,三、干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物,柔紅霉素 主要用于常用抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細胞白血病、粒細胞白血病，主要毒性反應為骨髓抑制、消化道反應和心臟毒性等。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,四、抑

16、制蛋白質合成與功能的藥物 共性: 藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核蛋白體的功能或影響氨基酸供應，從而抑制蛋白質合成與功能。 微管蛋白活性抑制劑: 長春堿類（vinblastin） 長春堿主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌。長春新堿對兒童急性淋巴細胞性白血病療效好，起效快。長春地辛用于肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤、白血病等。長春瑞濱用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、

17、淋巴瘤等。主要毒性反應為骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應等。,紫杉醇類（paclitaxel, taxol） 對卵巢癌和乳腺癌有獨特療效，對肺癌、食管癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也都有一定療效。不良反應包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性、過敏反應。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,四、抑制蛋白質合成與功能的藥物,干擾核蛋白體功能的藥物: 三尖杉生物堿類 對急性粒細胞白血病療效

18、較好，也可用于急性單核細胞白血病及慢性粒細胞性白血病、惡性淋巴瘤等的治療。不良反應包括骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等，偶有心臟毒性。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,四、抑制蛋白質合成與功能的藥物,影響氨基酸供應的藥物 L-門冬酰胺酶 主要用于急性淋巴細胞白血病。常見不良反應有消化道反應等，偶見過敏反應。,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,四、抑制蛋白質合成與功能的藥物,

19、第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,【存在問題】 毒性反應 近期毒性 遠期毒性 耐藥性 天然耐藥性 ：G0期 獲得性耐藥性 多藥（向）耐藥性,第二節(jié) 細胞毒類抗腫瘤藥,【用藥原則】 1. 從細胞增殖動力學考慮 （1）招募作用：序貫 使用周期特異和非特異性藥物 （2）同步化作用： 序貫使用周期特異性藥物。 2. 從生化機制考慮