兩種長(zhǎng)效土霉素注射液在豬體內(nèi)的生物等效性研究.pdf

1、生物等效性(Bioequivalence，BE)是為了驗(yàn)證兩個(gè)不同的制藥公司生產(chǎn)的藥物，其所含的活性成分相同，或者是相同產(chǎn)品的兩種不同制劑，它們?cè)谂R床上使用時(shí)以相同的速度與程度被吸收進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，表現(xiàn)出相似的生物利用度和相同的藥效，那么這兩種產(chǎn)品在臨床上就可以互相替代。土霉素(Oxytertracycline，OTC)屬于天然的四環(huán)素類抗生素，在動(dòng)物體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征良好，殘留在體內(nèi)的藥量低，毒副作用較小，是一種較好的廣譜抗菌藥物。本

2、試驗(yàn)旨在研究?jī)煞N20％長(zhǎng)效土霉素注射液在豬體內(nèi)的生物等效性。
　　 目的:建立土霉素在豬血漿中的提取和高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)方法;探討土霉素在豬體內(nèi)的吸收、分布和消除規(guī)律;研究?jī)煞N長(zhǎng)效土霉素注射液在豬體內(nèi)的生物等效性，為獸醫(yī)臨床安全使用該藥提供科學(xué)的依據(jù)。
　　 方法:本試驗(yàn)通過(guò)采用2×2兩周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，將24頭健康長(zhǎng)白豬(30±5)kg隨機(jī)分成2組，分別單劑量肌內(nèi)注射國(guó)產(chǎn)20％長(zhǎng)效土霉素注射液和美國(guó)輝瑞制藥有

3、限公司20％長(zhǎng)效土霉素注射液，給藥劑量（以土霉素計(jì)）均為20mg/kg體重，兩次給藥時(shí)間相隔14d，根據(jù)試驗(yàn)之前設(shè)定好的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采血。通過(guò)液-液萃取的方法使用10％高氯酸提取藥物，然后用微型漩渦混合儀混懸60s，以14000r/min高速離心后取上清液，采用HPLC檢測(cè)豬血漿中藥物的濃度。應(yīng)用3P97藥動(dòng)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)得出主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-144、 AUC0-∞、Cmax及Tmax。以多因素方差分析對(duì)AUC0-144、 AUC0

4、-∞和Cmax進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后再進(jìn)行雙向單側(cè)t檢驗(yàn)和90％置信區(qū)間法檢測(cè)，分析其生物等效性。對(duì)Tmax采用的是非參數(shù)的方法進(jìn)行等效性分析。
　　 結(jié)果:成功建立豬血漿中土霉素的提取和高效液相色譜(HPLC)測(cè)定方法;所建立的檢測(cè)方法相關(guān)性及線性關(guān)系均良好，相關(guān)系數(shù)(r)為0.9999，土霉素在血漿中的最低檢出濃度為0.025μg/mL，最低定量濃度為0.05μg/mL;土霉素在血漿中的回收率達(dá)到85％以上;日內(nèi)變異系數(shù)與日間

5、變異系數(shù)分別在5％和10％以內(nèi)，符合試驗(yàn)要求。受試組和參比組肌內(nèi)注射20％長(zhǎng)效土霉素注射液(以土霉素計(jì)20mg/kg)之后，在豬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程均表現(xiàn)為有吸收二室開(kāi)放模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均值分別為:AUC0-144為(118.926±13.259)μg·h/mL和(126.179±17.390)μg·h/mL，AUC0-∞為(123.087±13.906)μg·h/mL和(130.732±18.562)μg·h/mL,Cmax為(5.0

6、66±0.486)μg/mL和(5.071±0.877)μg/mL，Tmax為(0.740±0.278h)和(0.650±0.258)h。受試品的相對(duì)生物利用度F為(94.291±15.287)％。
　　 生物等效性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，參數(shù)AUC0-144、 AUC0-∞與Cmax經(jīng)多因素方差分析，每個(gè)參數(shù)在產(chǎn)品間、周期間以及個(gè)體間的差異不顯著(P＞0.05);經(jīng)過(guò)雙向單側(cè)t檢驗(yàn)，其統(tǒng)計(jì)量t1與t2均有顯著的差異(p＜0.05);受試

7、產(chǎn)品AUC0-14490％置信區(qū)間為99.8％～100.7％，AUC0-∞90％置信區(qū)間為92.0％～102.1％，均介于參比產(chǎn)品80％～125％之間;受試產(chǎn)品Cmax90％置信區(qū)間為91.9％～107.2％，介于參比產(chǎn)品70％～143％之間。Tmax經(jīng)過(guò)非參數(shù)方法檢驗(yàn)之后，顯示兩組數(shù)據(jù)之間無(wú)顯著性差異。
　　 綜上所述，本課題確定了土霉素在豬血漿中的提取和高效液相色譜檢測(cè)方法，闡明了兩種產(chǎn)品在豬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程的相似性，經(jīng)統(tǒng)