19069.催化式srna介導(dǎo)的基因沉默機(jī)制和非平衡態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)流研究

1、密級(jí)：中閹斜孥jiI憲硒窺生隱博士學(xué)位論文催化式墨趔△企昱趁基因遠(yuǎn)邀狃劍塑韭堊煎態(tài)丕統(tǒng)穩(wěn)查逋砑究作者姓名：盆宦羞指導(dǎo)教師：史堡撻副巫究雖，塑佳諶硒究雖蟲國型堂瞳堡途物堡班究壓學(xué)位類別：理堂蝗學(xué)科專業(yè)：堡詮物理培養(yǎng)單位：主國型堂瞳堡途物理巫窒壓2012年5月摘要sRNA介導(dǎo)的基因沉默機(jī)制是近年來基因調(diào)控領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題。傳統(tǒng)的反義sRNA一般通過與mRNA配對(duì)結(jié)合并共同降解來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)基因的沉默。在共降解模型下，sRNA介導(dǎo)的基因沉默具有

2、閾值一線性響應(yīng)特性和閾值附近的噪聲增大特性。最近實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在sRNA調(diào)控的多靶標(biāo)系統(tǒng)中，sRNA降解某些靶標(biāo)mRNA后自身表達(dá)量基本不變，可以繼續(xù)降解其它靶標(biāo)mRNA。本文在共降解模型的基礎(chǔ)上引入sRNA回收率的概念，建立催化式sRNA介導(dǎo)的基因沉默模型，并從確定性動(dòng)力學(xué)和隨機(jī)過程兩個(gè)方面分別研究它的響應(yīng)特性和噪聲特性。本文研究發(fā)現(xiàn)，催化式sRNA可以保持共降解式sRNA的閡值一線性響應(yīng)特性和閾值噪聲增大特性，還可以通過改變自身的回收率

3、來調(diào)節(jié)目標(biāo)基因的表達(dá)閾值，從而介導(dǎo)多個(gè)靶基因的層次性表達(dá)。本文還發(fā)現(xiàn)相對(duì)于共降解式sRNA，催化式sRNA可以更快更穩(wěn)定地實(shí)現(xiàn)其抑制功能。全催化式sRNA還可以扮演類似轉(zhuǎn)錄因子在轉(zhuǎn)錄抑制目標(biāo)基因中的角色。通過研究催化式sRNA調(diào)控的雙靶標(biāo)mRNA模塊，本文發(fā)現(xiàn)在共降解靶標(biāo)和催化式sRNA快速配對(duì)條件下，該模塊可以作為催化式靶標(biāo)穩(wěn)定而靈敏的精細(xì)開關(guān)。為了深入探討生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在隨機(jī)噪聲中的魯棒性和全局穩(wěn)定性，本文又研究了非平衡態(tài)系統(tǒng)的隨機(jī)動(dòng)

4、力學(xué)問題。基于非平衡系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)概率分布，本文在非平衡有效勢(shì)景觀的理論框架下發(fā)展了穩(wěn)態(tài)概率密度流理論。通過研究單穩(wěn)網(wǎng)絡(luò)模塊和生物振蕩模塊中化學(xué)動(dòng)力學(xué)的反應(yīng)流與系統(tǒng)狀態(tài)空間上穩(wěn)態(tài)概率密度流的關(guān)系，本文從宏觀和微觀兩個(gè)方面揭示了非平衡穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的能量泵入和非平衡化學(xué)勢(shì)差是打破細(xì)致平衡條件產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)流的原因。本文還著重研究了生物振蕩模塊在改變能量泵入和化學(xué)勢(shì)差時(shí)的動(dòng)力學(xué)行為，并定量地討論了穩(wěn)態(tài)流在維持生物振蕩系統(tǒng)對(duì)抗噪聲干擾及增加系統(tǒng)魯棒性等方面的