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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
酮康唑是廣譜抗真菌藥物,對(duì)淺表和深部真菌都有顯著的抗菌作用,而且對(duì)肝藥物酶有較強(qiáng)的抑制作用。黃連素屬于異喹啉生物堿,具有顯著的抗菌作用。有文獻(xiàn)報(bào)道黃連素與酮康唑在體外具有協(xié)同抗菌作用,然而體內(nèi)聯(lián)合用藥的研究尚未見(jiàn)報(bào)道,亦缺乏有效的聯(lián)合檢測(cè)方法。本實(shí)驗(yàn)旨在建立聯(lián)合檢測(cè)大鼠血漿中黃連素和酮康唑的LC-MS方法,為研究大鼠體內(nèi)黃連素和酮康唑的藥代動(dòng)力學(xué)提供可靠的檢測(cè)方法,并探討二者協(xié)同抗菌作用與藥代動(dòng)力學(xué)之間的聯(lián)系,并為
2、臨床聯(lián)合用藥、研發(fā)抗病原菌的復(fù)方制劑及預(yù)防耐藥菌株的出現(xiàn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
方法:
根據(jù)FDA生物樣品分析方法學(xué)指南,本課題建立了聯(lián)合檢測(cè)大鼠血漿中黃連素和酮康唑的LC-MS方法,進(jìn)行了方法特異性、線性、最低定量限、準(zhǔn)確度、精密度、回收率、穩(wěn)定性及生物基質(zhì)效應(yīng)等方面的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),并將該方法應(yīng)用于大鼠體內(nèi)黃連素和酮康唑的藥代動(dòng)力學(xué)研究。本次實(shí)驗(yàn)將Sprague-Dawley大鼠分為黃連素單獨(dú)口服給藥組(60 mg/k
3、g)、酮康唑單獨(dú)口服給藥組(10 mg/kg)和聯(lián)合口服給藥組(黃連素60 mg/kg,酮康唑10 mg/Kg)及黃連素靜脈注射組(1mg/kg)。經(jīng)眼眶采血法獲取36小時(shí)內(nèi)的大鼠血樣,血漿樣品經(jīng)液液萃取法處理后進(jìn)行質(zhì)譜分析,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用藥代動(dòng)力學(xué)專(zhuān)業(yè)分析軟件(DAS software)進(jìn)行處理并獲得藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
結(jié)果:
本實(shí)驗(yàn)所建立的LC-MS方法的線性范圍分別是0.05-600 ng/mL(黃連素)、
4、0.4-6000 ng/mL,(酮康唑),線性回歸系數(shù)r2大于0.995。黃連素和酮康唑的最低定量限分別為0.05 ng/mL、0.4 ng/mL。日內(nèi)、日間精密度小于12.2%,準(zhǔn)確度變化范圍為-6.5%~8.5%。二者的平均回收率分別是61.5%(黃連素),99.8%(酮康唑)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該方法符合FDA生物樣品分析方法指南的要求。比較聯(lián)合口服給藥組和單獨(dú)口服給藥組的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),酮康唑的濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-8增加
5、1.6倍,最大血藥濃度Cmax增加2.0倍,清除率CL/F下降了57.2%;同樣地,黃連素的濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-8增加1.9倍,最大血藥濃度Cmax增加1.5倍,清除率CL/F下降了53.4%。另外雌性大鼠的酮康唑AUC0-8和Cmax分別是雄性大鼠的15-20倍和4-10倍,而雄性大鼠酮康唑的清除率卻比雌性大鼠高出20-25倍。此外,大鼠靜脈注射黃連素1mg/kg后,AUC0-8為218±14μg/L*h,最大血藥濃度Cma
6、x為127±30 ng/mL,清除率CL/F為4.6±0.3 L/h/kg。
結(jié)論:
本實(shí)驗(yàn)首次建立了靈敏的聯(lián)合檢測(cè)大鼠血漿中黃連素和酮康唑的LC-MS方法,并成功應(yīng)用于大鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究。該方法兼有重復(fù)性好、靈敏度高和線性范圍廣等特點(diǎn),為其他實(shí)驗(yàn)中黃連素和酮康唑濃度檢測(cè)奠定了基礎(chǔ)。該方法適當(dāng)改進(jìn)后也可以應(yīng)用于其他堿性藥物的檢測(cè)。這是首次報(bào)道黃連素和酮康唑在大鼠體內(nèi)聯(lián)合用藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究,黃連素和酮康唑存在
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