17β-雌二醇對容量負荷性心功能障礙和心臟成纖維細胞分化的影響及其信號調(diào)控機制研究.pdf

1、雌激素具有心臟保護作用，可以防止心室重構(gòu)和心力衰竭等的發(fā)生發(fā)展。流行病學(xué)資料也顯示絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后應(yīng)用雌激素替代療法的女性患心血管疾病的機率和程度要低于同年齡的男性。 研究表明核因子-kB(nuclear factor kappaB，NF-kB)通路活化可以觸發(fā)心室重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。雌激素能夠調(diào)控NF-kB的激活，減少炎癥因子的釋放而具有較好的抗炎、免疫保護作用，且雌激素可以通過作用于其受體抑制心肌組織中NF-kB的D

2、NA結(jié)合活性。那么，雌激素能否通過調(diào)控心臟NF-kB信號通路，對心室重構(gòu)起到預(yù)防或治療作用?迄今尚未見報道。 為此，本實驗采用機械牽張Langendorff灌流心臟復(fù)制循環(huán)超負荷模型(循環(huán)超負荷作為心肌肥大的始動因素之一，在心肌肥厚、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用)和心臟成纖維細胞(CFs)培養(yǎng)的方法，觀察17β-雌二醇(E2)對機械牽張誘導(dǎo)的大鼠心臟功能障礙和血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)誘導(dǎo)的心臟成纖維細胞增殖和分化的作用，并

3、探討雌激素是否通過影響NF-kB信號通路改善心臟功能及阻止心臟成纖維細胞的分化。 研究發(fā)現(xiàn)左心室持續(xù)牽張20min，左室發(fā)展壓(LVDP)和心室內(nèi)壓最大變化速率(±dP/dt)和對照組相比分別降低42.7％、43.2％和43.5％(P＜0.01)，表明持續(xù)心室牽張的心臟心功能顯著降低。牽張前預(yù)先給予100nM E2可以改善急性左心室牽張誘導(dǎo)的大鼠心功能的障礙，使心功能恢復(fù)(與牽張組比較，E2組LVDP增加36.1％，+dP/dt

4、增加22.4％，-dP/dt增加20.6％)。持續(xù)心室牽張20min，心肌組織及心臟流出液中TNF-alpha含量與對照組相比顯著增加，同時，調(diào)控TNF-alpha表達的核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB的DNA結(jié)合活性顯著增強；急性牽張也使位于NF-κB上游的蛋白激酶p38MAPK的磷酸化水平增加。應(yīng)用E2預(yù)處理，E2組心肌p38MAPK的磷酸化水平、NF-κB的DNA結(jié)合活性以及TNF-alpha的含量與牽張組比較分別降低56.9％、50％和35

5、.7％。上述雌激素的作用可以被其特異性的受體拮抗劑ICI182，780部分阻斷。 體外細胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，Ang Ⅱ(1μM)可促進心臟成纖維細胞增殖及分化為肌纖維母細胞，同時伴有p38MAPK磷酸化水平增強及NF-κB的顯著激活。而100nM E2預(yù)處理可以抑制Ang Ⅱ誘導(dǎo)的心臟成纖維細胞增殖，降低Ang Ⅱ誘導(dǎo)的α-SMA的表達(與Ang Ⅱ刺激組相比降低約20％)，阻止心臟成纖維細胞分化為肌纖維母細胞。另外，E2保護組與A