鹽酸文拉法辛及其代謝物O-去甲文拉法辛在健康志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及生物等效性研究.pdf

1、目的：
　　 建立一種靈敏度高、專屬性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)單易行的高效液相色譜熒光法（HPLC-FLD）方法，測(cè)定不同時(shí)間健康人血漿中的文拉法辛和O-去甲文拉法辛的血漿藥物濃度。通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，研究文拉法辛和O-去甲文拉法辛在健康受試者體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及生物利用度，評(píng)價(jià)文拉法辛在人體內(nèi)是否生物等效，確保臨床用藥的安全性和有效性。
　　 方法：
　　 采用雙制劑雙周期隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。20名健康男性以自身為對(duì)照，

2、隨機(jī)交叉，分別服用受試制劑和參比制劑。受試者于試驗(yàn)前一日吃清淡晚餐且21:00后禁食，試驗(yàn)日晨空腹服藥：口服鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的受試制劑或參比制劑各1粒（75mg/粒），用250mL純凈水送服。服藥5小時(shí)后進(jìn)食統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)餐。試驗(yàn)期間有一名臨床醫(yī)生和二名護(hù)士監(jiān)護(hù)，定時(shí)測(cè)量心率和血壓，及時(shí)記錄和處理不良反應(yīng)。備有搶救設(shè)備、急救的SOP，以保證受試者的安全。
　　 采用高效液相色譜熒光法，測(cè)定不同時(shí)刻血漿中鹽酸文拉法辛及其代謝產(chǎn)物O

3、-去甲文拉法辛的藥物濃度。色譜條件：色譜柱：ODS-BP（4.6mm×150mm，5μm）；流動(dòng)相：（磷酸二氫鈉緩沖液，磷酸調(diào)pH至3.0）：乙腈（30:70，v/v）；柱溫：35℃；流速：0.7ml/min；50ul進(jìn)樣；FLD檢測(cè)波長(zhǎng)：Ex=227nm，Em=300nm。
　　 分析軟件：3p97軟件。
　　 結(jié)果：
　　 鹽酸文拉法辛及其代謝產(chǎn)物O-去甲文拉法辛血漿樣品濃度在10～400μg/L內(nèi)線性關(guān)系良

4、好，在此條件下，在血漿中最低定量限為2.5μg/L；鹽酸文拉法辛的高、中、低濃度回收率86.83～89.11％；高、中、低的日內(nèi)變異系數(shù)小于15％；血漿樣品在冷凍儲(chǔ)存條件下50天內(nèi)穩(wěn)定。O-去甲文拉法辛的高、中、低濃度回收率86.72～96.47％；高、中、低的日內(nèi)變異系數(shù)符合相關(guān)要求；血漿樣品在冷凍儲(chǔ)存條件下50天內(nèi)穩(wěn)定。符合生物樣品分析要求。
　　 試驗(yàn)結(jié)果表明：20名健康受試者按隨機(jī)交叉法分別口服受試制劑和參比制劑75mg

5、后，單次給藥后血漿中鹽酸文拉法辛的Tmax分別為5.95±0.95h（均值±標(biāo)準(zhǔn)差，下同）和5.80±1.01h；Cmax分別為62.03±34.56和64.70±37.80μg/L；t1/2分別為13.32±2.84和13.60±3.2h；用梯形法計(jì)算，AUCo-t分別為1404.98±1228.99和1340.41±1192.94μg·h/L，AUCo-∞分別為1438.34±1332.87和1397.38±1315.90μg·h/

6、L；以AUCo-t計(jì)算，鹽酸文拉法辛的相對(duì)生物利用度平均為107.60±16.90％。
　　 受試制劑和參比制劑的O-去甲文拉法辛的Tmax分別為10.30±0.98h和9.90±1.02h；Cmax分別為74.52±10.22和74.90±10.45μg/L；t1/2分別為18.42±3.22和18.34±3.46h； 用梯形法計(jì)算，AUCo-t分別為2534.40±561.16和2555.36±567.72μg·h/L，AU

7、Co-∞分別為2761.78±695.79和2785.94±686.37μg·h/L。以AUCo-t計(jì)算，O-去甲文拉法辛的相對(duì)生物利用度平均為99.40±7.50％。
　　 多次口服受試制劑和參比制劑后文拉法辛的AUCss分別為2174.21±2077.55和2104.70±1822.65μg·h/L；Tmax分別為6.05±2.16和6.15±1.81h；DF分別為77.45±24.63和88.26±22.92；以AUCss

8、計(jì)算，鹽酸文拉法辛的相對(duì)生物利用度平均為102.60±11.30％。O-去甲文拉法辛的AUCss分別為3457.27±736.59和3527.90±662.27μg·h/L；Tmax分別為8.70±1.17和8.30±0.73h；DF分別為61.47±10.10和60.65±9.66。以AUCss計(jì)算，O-去甲文拉法辛的相對(duì)生物利用度平均為97.90士8.00％。
　　 結(jié)論：
　　 1、本研究建立了一種測(cè)定人血漿中鹽酸