頭孢拉定人體生物等效性評(píng)價(jià)及其在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué).pdf

1、目的：頭孢拉定(Cephradine，CED)為第一代頭孢菌素類抗生素，廣泛用于尿路及呼吸道感染。本研究旨在對(duì)受試和參比CED膠囊單劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)和相對(duì)生物利用度進(jìn)行研究，以評(píng)價(jià)受試制劑的生物等效性。 方法與結(jié)果：采用高效液相色譜(HPLC)測(cè)定血漿樣品中CED的濃度。固定相采用Hypersil C<,18> BDS色譜柱(4.6mm×200mmID，5μm)，預(yù)柱為BDS C<,18>保護(hù)柱(4.6×20mmID，10μ

2、m)，流動(dòng)相為0.025mol/L KH<,2>PO<,4>：MeOH(甲醇)：CH3CN(乙腈)(87：5：8)，流速1.2mL/min，UV檢測(cè)波長(zhǎng)261nm。方法學(xué)驗(yàn)證表明血漿干擾峰對(duì)CED峰無(wú)干擾，CED保留時(shí)間為7.2min，其線性范圍為0.5～30μg/mL，其回歸方程為：y=18.014x-3.9461，(r=0.9995)，最低定量限為0.5μg/mL，能滿足測(cè)定5個(gè)半衰期的血藥濃度；精密度和回收率按常規(guī)方法進(jìn)行測(cè)定，日

3、內(nèi)及日間精密度RSD均小于6.5﹪，回收率達(dá)85.64﹪～90.80﹪。配制高、低(20和1μg/mL)二種濃度的血漿樣品各4份，其中一份于配制后即刻(d0)測(cè)定藥物濃度，其余三份于-20℃冰凍保存，并分別于第10日(d10)、第20日(d20)、第30日(d30)各取一份室溫解凍后測(cè)定，結(jié)果表明CED血漿樣品-20℃冰凍保存一個(gè)月穩(wěn)定；又測(cè)得CED血漿樣品室溫放置至少8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定；CED標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液-20℃保存至少一月內(nèi)穩(wěn)定：血漿樣品

4、加三氯醋酸后2～4℃保存至少8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。200μL血樣加100μL 10﹪三氯醋酸沉淀蛋白后取上清液50μL直接進(jìn)樣，以峰面積外標(biāo)法定量。 采用兩制劑雙周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，健康男性受試者18名隨機(jī)分為甲乙兩組，單劑量口服受試制劑(T)和參比制劑(R)各500mg后不同時(shí)間取血測(cè)定血漿CED濃度，一周清洗期后甲乙兩組交叉服藥。結(jié)果T和R的AUCo<,0>→5h分別為1496.68±272.38μg/mL·min和 142.75±2

5、68.09μg/mL·min；AUC<,0>→∞分別為1570.90±287.15μg/mL·min和1485.25±284.80μg/mL·min；C<,max>分別為14.41±3.46μg/mL和14.39±3.62μg/mL；T<,max>分別為59.17±15.84min和63.33+20.92min；消除半衰期分別為56.694±9.68min和54.21±7.53min。以上參數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。經(jīng)應(yīng)用3p97藥動(dòng)學(xué)程序

6、進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，T和R的In(AUC<,0→t>)、In(AUC<,0→t>)和h(C<,max>)方差分析結(jié)果表明制劑間和周期間均無(wú)顯著差異；T對(duì)R的相對(duì)生物利用度為106.3±15.8﹪。In(AUC<,0→t>)、In(AUC<,0→t>)、In(C<,max>)經(jīng)雙向單側(cè)t檢驗(yàn)，t<,1>和t<,2>均大于1.746，接受生物等效假設(shè)。ha(AUC<,0→t>)及In(AUC<,0→t>)的90﹪可信限分別在99.0﹪～111.

7、8﹪和99.7﹪～112.2﹪。In C<,max>的90﹪可信限在86.2﹪～116.3﹪。T<,max>經(jīng)非參數(shù)法(Wilcoxon法)檢驗(yàn)結(jié)果表明T<,max>(T)和T<,max>(R)無(wú)顯著性差異。結(jié)論：本研究采用反相HPLC法測(cè)定血漿中CED濃度，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證表明特異性高、精密度好、回收率高。受試者單劑量口服CED膠囊500mg后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，其受試制劑對(duì)參比制劑的相對(duì)生物利用度為106.3﹪±15.8﹪。I