新型糖皮質(zhì)激素對(duì)過(guò)敏性哮喘的快速抑制作用.pdf

1、糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GCs)是一類(lèi)具有生物活性的甾體激素,在機(jī)體的發(fā)育分化、物質(zhì)代謝及免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要作用,是應(yīng)激反應(yīng)的樞紐。糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的研究是一直生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一,并具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。既往普遍認(rèn)為,糖皮質(zhì)激素是在與其胞內(nèi)(核)受體結(jié)合后,啟動(dòng)并調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成,通過(guò)基因組機(jī)制實(shí)現(xiàn)其生理藥理功能,此即經(jīng)典的基因組機(jī)制。其特點(diǎn)是應(yīng)答時(shí)間較長(zhǎng),通常在三十分鐘以上。

2、相對(duì)于上述傳統(tǒng)的基因組機(jī)制,近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素還可以不依賴(lài)基因組途徑對(duì)多種組織和細(xì)胞產(chǎn)生快速作用,并統(tǒng)稱(chēng)為非基因組機(jī)制。非基因組作用機(jī)制具有起效時(shí)間快,數(shù)秒到幾分鐘內(nèi)即可發(fā)生,效應(yīng)不能為基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑阻斷等特點(diǎn)。 先前關(guān)于糖皮質(zhì)激素非基因組機(jī)制的研究報(bào)道,基本上是對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。但是糖皮質(zhì)激素主要作為抗過(guò)敏、抗炎藥物和免疫抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床。課題組以前的研究表明,糖皮質(zhì)激素可以通過(guò)快速抑制過(guò)

3、敏性哮喘,這一效應(yīng)是通過(guò)非基因組機(jī)制快速影響肥大細(xì)胞胞內(nèi)以游離鈣為核心的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及抗原激發(fā)脫顆粒時(shí)的PKC磷酸化,進(jìn)而抑制肥大細(xì)胞囊泡分泌和炎性介質(zhì)釋放實(shí)現(xiàn)的。糖皮質(zhì)激素還可以通過(guò)非基因組作用快速抑制中性粒細(xì)胞(PMN)炎性細(xì)胞的脫顆粒,抑制化學(xué)炎性介質(zhì)的釋放,抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能和呼吸爆發(fā),從而抑制免疫炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮免疫抑制、抗過(guò)敏及抗炎癥作用。 既然傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素在通過(guò)基因組機(jī)制發(fā)揮臨床治療作用的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的

4、副作用,而糖皮質(zhì)激素也可以通過(guò)非基因組機(jī)制起到免疫抑制、抗過(guò)敏和抗炎效應(yīng),那么,是否可以合成一類(lèi)新的糖皮質(zhì)激素衍生物,使其不進(jìn)入胞內(nèi)與經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素受體(GCR)結(jié)合從而減小通過(guò)傳統(tǒng)基因組機(jī)制引起的副作用,而仍然可以通過(guò)非基因組機(jī)制起效發(fā)揮免疫抑制、抗過(guò)敏和抗炎作用呢?由此,本課題以甘氨酸為載體,通過(guò)形成酯鍵方式與糖皮質(zhì)激素氫化可的松分子的21位羥基藕聯(lián),并進(jìn)行紅外光譜和質(zhì)譜鑒定；然后利用合成糖皮質(zhì)激素衍生物,以中性粒細(xì)胞為模型,采用

5、酶反應(yīng)比色法,以中性粒細(xì)胞顆粒標(biāo)志物髓過(guò)氧化物酶(MPO)為脫顆粒標(biāo)志,進(jìn)行抑制中性粒細(xì)胞脫顆粒實(shí)驗(yàn)；以哮喘動(dòng)物為模型,檢測(cè)糖皮質(zhì)激素衍生物對(duì)過(guò)敏性哮喘豚鼠肺功能變化的快速作用。 主要研究結(jié)果如下： 1.獲得了親水性的糖皮質(zhì)激素衍生物-氫化可的松-21-甘氨酸酯。 2.糖皮質(zhì)激素衍生物可以在10分鐘內(nèi)顯著抑fMLP激發(fā)顆粒標(biāo)志物MPO的釋放。 3.吸入糖皮質(zhì)激素衍生物可在15分鐘內(nèi)快速抑制過(guò)敏性哮喘豚鼠模