系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)藥物對壓力超負(fù)荷性大鼠心室重構(gòu)和心功能干預(yù)的實驗研究.pdf

1、大量證據(jù)顯示在慢性心力衰竭(CHF)的發(fā)生發(fā)展中，無論始動環(huán)節(jié)是什么，相應(yīng)的炎癥反應(yīng)都可能代表了一種共同的病理途徑。例如，許多研究顯示，在機(jī)體的外周血中以及病變心肌局部組織里存在炎癥介質(zhì)的高度活化，而腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子，可通過影響心肌收縮力、誘導(dǎo)心肌肥大、凋亡，以及促進(jìn)心肌纖維化等，最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)過程的進(jìn)行性發(fā)展，從而逐漸演變?yōu)镃HF。因此，通過抑制促炎細(xì)胞因子異常上調(diào)來改善炎癥反應(yīng)的治療策略，有可能逆轉(zhuǎn)CH

2、F發(fā)展過程中心室重構(gòu)，從而延緩心功能惡化的進(jìn)程。然而傳統(tǒng)的心血管藥物似乎對整個炎癥細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)干預(yù)作用很小。例如，初步的臨床試驗結(jié)果表明，特異性拮抗TNF-α的治療并不能顯著改善CHF患者的住院率和死亡率。然而，有資料顯示，通過非特異性地下調(diào)炎癥因子網(wǎng)絡(luò)的治療卻能夠改善心功能。故進(jìn)一步闡明CHF中免疫激活機(jī)制的本質(zhì)，并根據(jù)其篩選出有效的免疫調(diào)節(jié)藥物，對于探討新的CHF防治策略將具有重要的作用。 大量研究證明，甲氨喋呤(MTX

3、)、雷公藤甲素(TP)作為目前公認(rèn)的系統(tǒng)性免疫抑制劑。研究表明，它們可通過對淋巴、單核—巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的增殖、趨化性、炎癥介質(zhì)的釋放以及NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性等多方面進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而在多種免疫、炎癥性疾病中發(fā)揮重要的非特異性抗炎作用。例如小劑量的甲氨喋呤、雷公藤甲素通過抑制慢性關(guān)節(jié)炎大鼠模型血漿中炎癥因子的水平而發(fā)揮治療作用。與此同時，許多資料也顯示，己酮可可堿(PTX)也能夠在CHF病人中發(fā)揮非特異性抗炎作用，并能改善左室射血分?jǐn)?shù)等心

4、功能指標(biāo)。 腹主動脈縮窄壓力超負(fù)荷模型可作為一種較好的反映心室肥厚向心衰轉(zhuǎn)變的動物模型。為了觀察系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)藥物對心肌肥厚等病理性心室重構(gòu)的影響，我們運(yùn)用次全結(jié)扎腹主動脈成功的制作了該模型。研究顯示，手術(shù)34周后，模型組大鼠的心臟重/體重、肺臟重/體重、心肌中羥脯氨酸含量、膠原容積分?jǐn)?shù)(CVF％)、Ⅰ型膠原含量、Ⅰ/Ⅲ膠原的比值以及外周中血管緊張素Ⅱ、心房利鈉肽含量均較假手術(shù)組有顯著升高，并且在心肌組織中觀察到明顯的炎癥細(xì)胞浸

5、潤，單個心肌細(xì)胞的橫向直徑則明顯增高，而單位面積中心肌細(xì)胞的數(shù)目則顯著下降。在此基礎(chǔ)上，我們分別給予腹腔注射己酮可可堿(50mg/kg.d)、甲氨喋呤(0.08mg/kg.d)、雷公藤甲素(10ug/kg.d)30周，從而對比觀察各種藥物對模型大鼠心室重構(gòu)和心功能的影響。結(jié)果顯示：與對照組相比，己酮可可堿降低了外周血液中心房利鈉肽、心肌間質(zhì)中羥脯氨酸含量、膠原容積分?jǐn)?shù)、Ⅰ型膠原含量、Ⅰ/Ⅲ型膠原比例，以及炎癥細(xì)胞的浸潤，并顯著升高了每搏

6、輸出量(P均＜0.05)。甲氨喋呤、雷公藤甲素則均較對照組明顯降低了心肌中膠原容積分?jǐn)?shù)、Ⅰ型膠原含量和Ⅰ/Ⅲ型膠原(P均＜0.05)，此外盡管在手術(shù)縮窄34周后大鼠外周血液中腫瘤壞死因子的含量并未較假手術(shù)組有所升高，這兩種藥物似乎仍然顯示可以進(jìn)一步下調(diào)其含量的趨勢(ControlvsMTXvsTP；2.42vs1.79vs1.73，但P＞0.05)。而雷公藤甲素還降低了心肌中羥脯氨酸含量和外周血液中心房利鈉肽的含量，并升高了Ⅲ型膠原的含