血友病A兒童短期低劑量預防治療的觀察.pdf

1、研究背景及目的：
　　 血友病A是一種較少見的遺傳性FⅧ缺乏的出血性疾病?；颊咭宰园l(fā)性關節(jié)肌肉為主要特征,長期反復出血導致關節(jié)畸形、肌肉萎縮及終生殘疾等相關并發(fā)癥,影響患者的生存期及生活質(zhì)量,給患者肉體和精神上帶來極大的痛苦。
　　 血友病A目前尚沒有根治方法,其臨床治療主要依靠凝血因子終身持續(xù)的替代治療,主要目的是減少出血發(fā)生,阻止關節(jié)肌肉損傷及功能受損的積累,從而保持健康生活質(zhì)量。替代治療有按需治療和預防治療兩種方式

2、。近20年大量研究已證實預防治療在減少出血、降低關節(jié)損傷風險和保持幾乎正常的生活質(zhì)量方面顯著優(yōu)于按需治療。但國際上尚未就預防治療的劑量方案等問題取得一致意見,因為歐美發(fā)達國家推薦的標準劑量(25～40u/kg/次,每周3次)存在巨大費用及頻繁注射問題,近年一些發(fā)展中國家學者開始探討中低劑量預防治療方案。
　　 因為我國經(jīng)濟水平的限制和血友病醫(yī)療體系的缺乏,尤其是血友病兒童的診治及預后情況不容樂觀,表現(xiàn)在血友病性關節(jié)損害發(fā)生率高達

3、68％(≤13歲)至92％(17-18歲),而且絕大多數(shù)不能正常學習,生活質(zhì)量差,生存期短,提示改善我國血友病診治狀況的重點首先是在兒童患者。
　　 基于目前我國有限的經(jīng)濟條件和血友病兒童的緊迫狀況,探討符合國情的低劑量預防治療,是從根本上改變我國血友病患者高殘疾率和生活質(zhì)量現(xiàn)狀的迫切需求。而且國外文獻顯示,因為青少年兒童處于骨骼關節(jié)迅速發(fā)育期容易受傷害,開始預防治療的年齡越早,關節(jié)功能保護得越好,兒童預防治療在其今后人生中有事

4、半功倍的作用。但目前國內(nèi)尚未有血友病兒童預防治療的研究報道。為此我們設想,通過觀察評價短期低劑量預防治療(10u/kg/次,每周2次)在改善臨床多方面指標的效果,以及生活質(zhì)量指標(日常家庭與在校期間活動程度、兒童與父母的焦慮和抑郁兩方面心理情緒)的自身對照觀察,探討低劑量預防治療方案的效果、安全性和經(jīng)濟效益,以求在避免昂貴醫(yī)療費用基礎上,最大限度減少患者的出血頻率和關節(jié)損害程度,改善患者的生活質(zhì)量,為探討符合國情的低劑量預防治療方案提供

5、依據(jù),并為相關部門制定衛(wèi)生政策和醫(yī)療保險制度提供參考。
　　 資料與方法
　　 1.病例資料:隨機選擇我院血友病治療中心登記在冊及能夠長期隨診、居住在廣州市及附近地區(qū)的36例既往接受過FⅧ治療的血友病A兒童,均男性,中位年齡7歲(2～12歲)。其中重型(FⅧ:C<1％)8例(22.2％),中型(FⅧ:C 1～5％)21例(58.3％),輕型(FⅧ:C>5％)7例(19.5％)；36例患者在入組研究前FⅧ抑制物陰性；月出血

6、頻率均>1次,其中≥2次者32例(88.9％),≥3次者25例(69.4％)；入組前近2月期間9/36例發(fā)生嚴重出血事件共11例次。
　　 2.重組人凝血因子Ⅷ(拜科奇,KogenateFS):經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準,由拜耳先靈醫(yī)藥公司捐贈。藥品批號:27N1346；有效日期至2009年03月02日。
　　 3.低劑量預防治療方案:10U/kg/次,每周2次；每周二、周五下午接受注射。若患者預防治療期間發(fā)生任何急性

7、出血事件,仍同時給予按需治療。
　　 4.研究起止時間:自2008年12月23日至2009年3月2日止,共70天(10周)。
　　 5.觀察指標:臨床觀察包括出血頻率、嚴重出血事件、血友病關節(jié)功能評估(血友病關節(jié)功能自評系統(tǒng),FISH評分)和安全性觀察(不良反應、FⅧ抑制物發(fā)生率)；生活質(zhì)量評估包括:①日常家庭活動程度,②在?；顒映潭?③焦慮自評量表,④抑郁自評量表。
　　 6.數(shù)據(jù)統(tǒng)計方法:應用SPSS13.0

8、軟件包進行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料采用Wilcoxon秩和檢驗進行統(tǒng)計分析；計量資料采用配對T檢驗進行統(tǒng)計分析。以P<0.05為差異有顯著性。
　　 結果
　　 1.36例血友病A患者中有23例接受持續(xù)≥8周以上預防治療,另13例持續(xù)3-6周預防治療。觀察顯示,36例血友病A兒童預防治療期間月出血頻率較預防治療前明顯減少80％(0.72±0.84 vs 3.69±1.47,P=0.00)。
　　 2.持續(xù)預防治療≥8周

9、以上23例患者(預防治療前2月與預防治療2月期間)的自身對照觀察發(fā)現(xiàn),預防治療期間月出血頻率較預防治療前下降73％(1.17±0.98 vs 4.43±2.35,P=0.00);預防治療期間嚴重出血事件較預防治療前明顯下降87.5％(8例次 vs 1例次,P=0.02)；預防治療后FISH評分較預防治療前明顯提高(24.96±4.13 vs 15.52±5.15,P=0.00),說明預防治療后兒童關節(jié)功能及生活自理能力明顯改善；

10、　　 3.36例兒童在3～10周內(nèi)共注射拜科奇568次,總計118300U,每例平均暴露日15.8天。所有兒童在使用拜科奇過程中均未有任何不良反應出現(xiàn)。所有患者在研究結束后一周內(nèi)復查FⅧ抑制物均為陰性。說明重組FⅧ制劑(拜科奇)使用于我國血友病兒童的低劑量預防治療具有較好的安全性。
　　 4.持續(xù)預防治療≥8周以上23例血友病兒童參與日常活動能力的自身對照觀察發(fā)現(xiàn),經(jīng)過短期預防治療改善兒童關節(jié)功能之后,兒童不能進行正常家庭活動

11、(不活動、慢走)的比例明顯減少(47.8％ vs 82.6％,P<0.05),在校期間不能正?；顒?不活動、僅課間操)的比例也明顯減少(47.8％ vs60.9％,P<0.05),尤其是“不活動”的兒童為零。說明采取恰當治療方式,如短期低劑量預防治療能夠帶給血友病患者生活上的改變,進而有助于幫助患者提高生活質(zhì)量。
　　 5.我們首次評估觀察了國內(nèi)血友病兒童焦慮和抑郁情緒狀況,23例血友病A兒童在預防治療前的焦慮和抑郁發(fā)生率為82

12、.6％和30.4％。經(jīng)過8周以上短期預防治療明顯減少出血頻率及改善兒童家庭與學?；顒映潭戎?兒童的焦慮和抑郁發(fā)生率均明顯減低(78.2％和13.0％,P均<0.05),焦慮和抑郁兩方面心理情緒短期得到一定的改善。而且我們還同時觀察了其父母在此期間的焦慮和抑郁情緒的自身對比變化。結果發(fā)現(xiàn),預防治療前血友病患者父母焦慮和抑郁發(fā)生率高達100％和69.5％,說明血友病患者父母存在更嚴重的心理健康問題。兒童經(jīng)過短期預防治療,其父母的焦慮和抑郁

13、發(fā)生率也明顯減低(65.2％和26.0％,P均<0.05),說明父母的焦慮和抑郁心理得到了明顯改善。
　　 6.我們采用的低劑量預防治療方案每月需要FⅧ劑量(115.1U/Kg)顯然較該組兒童既往實際使用劑量(52 U/Kg)增加一倍(121％),但低于WFH2005版治療指南建議經(jīng)濟條件受限者采用低標準按需治療所需劑量,卻帶給血友病兒童臨床指標與生活質(zhì)量指標的明顯改善,其短期經(jīng)濟效益是顯而易見的,更可能在今后長期預防治療中減少

14、后期并發(fā)癥治療費用和社會負擔費用而帶來更多益處。該方案平均30～45Kg體重兒童每月需要FⅧ總劑量僅約3450～5175u,可以為許多家庭所承受,說明我們使用的低劑量預防治療方案的效益成本符合國情,值得在現(xiàn)階段倡導,也為相關部門制定衛(wèi)生政策和醫(yī)療保險制度提供參考。
　　 結論
　　 1.短期低劑量預防治療對于我國既往治療欠充分的血友病兒童,可以明顯減少出血頻率和嚴重出血事件,明顯改善關節(jié)功能及生活自理能力；