煙霧病臨床、組織病理及CT腦灌注成像研究.pdf

1、研究背景:1957年，煙霧病最先于日本被發(fā)現(xiàn)。1997年日本顱底動脈環(huán)自發(fā)性閉塞（煙霧?。┭芯课瘑T會提出煙霧病(moyamoya disease，MMD)診斷指南，并要求排除相關(guān)基礎(chǔ)疾病。除此以外或者單側(cè)血管病變表現(xiàn)時統(tǒng)稱為煙霧綜合征(moyamoya syndrome，MMS)。有學(xué)者認(rèn)為煙霧病和煙霧綜合征可合稱為煙霧狀血管病，但目前沒有得到大家公認(rèn)，所以文章中統(tǒng)一采用煙霧病來代替煙霧狀血管病。國際疾病分類辦法予以“moyamoya”

2、特殊含義，意指包括MMD和MMS。診斷煙霧病以全腦數(shù)字減影血管造影術(shù)(DSA)為“金標(biāo)準(zhǔn)”。煙霧病患者相繼在亞洲其他國家和歐美等國家和地區(qū)有報道，對比各個研究中心的統(tǒng)計結(jié)果，煙霧病發(fā)病率在日本最高（約0.35-0.94/100000），韓國、中國等亞洲國家發(fā)病率較高，而歐美國家或地區(qū)的發(fā)病率約為日本的1/10。
　　 煙霧病的病因仍不明確。有研究認(rèn)為煙霧病可能是上呼吸道感染、鉤端螺旋體感染以及自身免疫性疾病等引起的腦血管病綜合征

3、。患者伴發(fā)自身免疫性疾病的報道也逐漸增多，提示該血管病與自身免疫作用可能存在聯(lián)系。饒明俐等對煙霧病患者尸檢時發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變血管壁內(nèi)膜異常增厚，中膜變薄，并且檢測IgG、IgM陽性表達(dá)，據(jù)此推測免疫球蛋白作用于顱內(nèi)病變血管壁，導(dǎo)致血管發(fā)生病理改變。
　　 目前仍無藥物和治療技術(shù)能有效控制或逆轉(zhuǎn)該血管病的發(fā)展過程。然而通過腦血管重建術(shù)可部分代償腦組織缺血，改善因腦缺血導(dǎo)致的各種神經(jīng)功能缺損癥狀。手術(shù)方式主要分為直接和間接血管重建，也有

4、將直接血管吻合和顳肌貼敷術(shù)（STA-MCA with EMS）聯(lián)合應(yīng)用于治療煙霧病。因此，早期發(fā)現(xiàn)、明確診斷以及手術(shù)干預(yù)治療對患者而言是必要的。術(shù)前影像檢測可以了解待吻合血管情況，評價腦血管儲備能力、腦血流灌注和預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥等，綜合結(jié)果對指導(dǎo)煙霧病的治療具有重要意義。另外，臨床問卷量化調(diào)查可客觀、直接地反映患者術(shù)后認(rèn)知功能、機(jī)體康復(fù)情況以及對生活、學(xué)習(xí)和工作的改善程度。問卷調(diào)查可以通過不同的問卷內(nèi)容從不同的角度反映患者恢復(fù)情況。

5、>　　 目的:1.隨訪煙霧病患者，運(yùn)用生存分析等統(tǒng)計方法描述發(fā)病特點(diǎn)，并說明手術(shù)治療對降低患者再出血和死亡風(fēng)險具有重要意義。2.探討自身免疫在煙霧病的發(fā)病機(jī)制中的作用。3.運(yùn)用CT腦灌注評價腦血管重建術(shù)對顱內(nèi)腦血流灌注的影響。
　　 方法:
　　 1.煙霧病臨床隨訪和統(tǒng)計分析
　　 2005年1月至2011年10月，我科共收治158例煙霧病患者，分別以CTA（13例）和全腦DSA（145例）明確診斷。描述性分析

6、煙霧病患者的性別、年齡和表現(xiàn)型等分布、煙霧病患者伴發(fā)動脈瘤以及其他既往疾病等基本情況。
　　 依據(jù)生存分析納入方法自2005年1月至2011年1月，回顧性錄入135例煙霧病患者。分為血管重建術(shù)組（聯(lián)合血管重建術(shù)和間接血管重建術(shù)43例）和未行血管重建術(shù)組(92例)，統(tǒng)計分析兩組之間院外發(fā)生再次出血風(fēng)險和死亡率的差別。以電話進(jìn)行隨訪和門診復(fù)診，隨訪截止期為出院后2年3月。隨訪內(nèi)容包括患者院外再出血及死亡情況，復(fù)查影像結(jié)果，康復(fù)情況（

7、包括肢體活動和智力、記憶力等，工作與生活狀態(tài)和目前的不適癥狀等），完成問卷調(diào)查(功能獨(dú)立性評分，F(xiàn)unctional Independent Measure，F(xiàn)IM)。分別以病程記錄和隨訪情況獲得2次評分結(jié)果。完成數(shù)據(jù)錄入及整理工作。
　　 采用IBM SPSS19.0軟件完成統(tǒng)計分析。計量資料結(jié)果以例數(shù)、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（(x)±s）表示。男性與女性、出血型與缺血型的年齡頻數(shù)分布采用計數(shù)資料頻數(shù)分布表，組段15組，組距5歲。應(yīng)用K

8、aplan-Meier分析血管重建組與未血管重建組之間再出血風(fēng)險和死亡率差別。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 2.煙霧病病理免疫組織化學(xué)研究
　　 2009年2月至2012年9月，根據(jù)1997年日本顱底動脈環(huán)自發(fā)性閉塞（煙霧病）研究委員會提出的煙霧病納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集25例在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院神經(jīng)外科診治的煙霧病患者的硬腦膜標(biāo)本，另有4例患者的顳淺動脈標(biāo)本。留取5例腦內(nèi)海綿狀血管瘤患者的正常硬腦膜作為對照

9、組。
　　 25例煙霧病(VCAM-1:21煙霧病硬腦膜標(biāo)本)及對照組5例腦膜標(biāo)本于4％中性緩沖甲醛固定約20 h，蠟塊包埋，4μm切片，應(yīng)用SP法進(jìn)行IgG、IgM、補(bǔ)體C3及血管間粘附分子-1(VCAM-1)蛋白的免疫組化染色。以硬腦膜血管壁內(nèi)出現(xiàn)淡黃色或棕黃色顆粒為陽性染色，采用半定量分析。應(yīng)用IBM spss.19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05（*）及P＜0.01（**）為具有統(tǒng)計學(xué)差

10、別。4例顳淺動脈標(biāo)本根據(jù)病理免疫組織化學(xué)染色結(jié)果采用定性判定。
　　 3.應(yīng)用CT腦灌注評價腦血管重建術(shù)的療效
　　 2012年6月至2013年1月，14例煙霧病患者進(jìn)行術(shù)前和血管重建手術(shù)后7天CTA和CT腦灌注檢查。選取基底節(jié)區(qū)水平掃描層作為代表。由影像?？漆t(yī)生依據(jù)文獻(xiàn)劃分感興趣區(qū)（ROI）（大腦前、大腦中及大腦后動脈供血皮層區(qū)），采用軟件鏡像功能劃分對側(cè)區(qū)域。對聯(lián)合血管重建術(shù)(12例患者的12側(cè))和間接血管重建術(shù)（3

11、例患者的4側(cè)）大腦前、大腦中和大腦后動脈ROI的絕對平均值進(jìn)行配對樣本t檢驗(yàn)。
　　 為比較CT腦灌注相對值以及手術(shù)對側(cè)腦灌注值變化情況，根據(jù)要求從14例患者中錄入9例雙側(cè)血管病變患者行單側(cè)聯(lián)合血管重建術(shù)，術(shù)前和術(shù)后CT腦灌注絕對值進(jìn)行配對樣本t檢驗(yàn)。腦灌注相對值=手術(shù)側(cè)絕對值/大腦對側(cè)（未手術(shù)）絕對值，對術(shù)側(cè)和未手術(shù)側(cè)大腦前、大腦中和大腦后動脈ROI的絕對平均值和術(shù)側(cè)相對平均值進(jìn)行配對樣本t檢驗(yàn)。
　　 本研究采用IB

12、M SPSS19.0統(tǒng)計軟件，采用配對樣本t檢驗(yàn)對兩組結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析，以P≤0.05或P≤0.01為統(tǒng)計差異。
　　 結(jié)果:
　　 1.煙霧病臨床隨訪和統(tǒng)計分析
　　 158例煙霧病患者就診，以5年以上居住地劃分（1例患兒4歲居住于出生地），158例煙霧病患者分布于安徽省68例(43.0％)，江蘇省89例(56.3％)，湖北省1例(0.7％);年齡4-71歲，平均年齡39.4(±12.6)歲;女性85例(53.

13、8％)，男性73例(46.2％)，女性與男性比率為1.2∶1;在16～20歲和36～40歲表現(xiàn)為發(fā)病高峰，男性以36～45表現(xiàn)為發(fā)病高峰，女性患者中在16～20歲和36～40有兩個發(fā)病高峰;出血型120例(75.9％)，缺血型38例(24.1％)，出血型在36～40歲出現(xiàn)高峰，而缺血型在年齡分布中較緩和;158例煙霧病患者伴發(fā)動脈瘤34例，其中出血型28例(82.4％)，缺血型6例(17.6％)。結(jié)合病歷及現(xiàn)存影像資料可描述顱內(nèi)病變血管

14、的117例，單側(cè)血管病變27例(23.1％)，雙側(cè)血管病變90例(76.9％);根據(jù)Suzuki煙霧病分級，117例患者Ⅱ級22例(18.8％)，Ⅲ級89例(76.1％)，Ⅳ級6例(5.1％);根據(jù)158例患者入院病史及血、尿常規(guī)和血生化檢驗(yàn)及血壓測量值，既往有高血壓病21例，糖尿病1例，腎炎2例，銀屑病1例，過敏體質(zhì)者5例，有煙酒嗜好23例。
　　 血管重建術(shù)組（聯(lián)合血管重建術(shù)和間接血管重建術(shù)，43例）和未行血管重建術(shù)組（92

15、例），隨訪兩組患者院外發(fā)生再出血分別為1(2.3％)例，3(3.3％)例。兩組患者的平均生存時間分別為26.1月（95％可信區(qū)間:25.3～26.9月），20.8月（95％可信區(qū)間:19.5～22.0月）。統(tǒng)計分析兩組之間發(fā)生再次出血風(fēng)險有顯著差異(P=0.000)。隨訪期間發(fā)生再出血導(dǎo)致死亡共3例，其中血管重建術(shù)組1(2.3％)例，未行血管重建術(shù)組2(2.2％)例。統(tǒng)計分析兩組間在隨訪期間內(nèi)的死亡率有顯著差異(P=0.000)。

16、>　　 本組有70例患者接受問卷調(diào)查，根據(jù)患者住院病程和隨訪時情況采用功能獨(dú)立性評分表進(jìn)行評分。評分包括功能項(xiàng)評分（91分），認(rèn)知項(xiàng)評分（35分）以及兩項(xiàng)評分之和（126分）。行血管重建術(shù)（間接血管重建術(shù)和復(fù)合血管重建術(shù)）組與未手術(shù)組，2次功能獨(dú)立性評分差值（功能項(xiàng)評分、認(rèn)知項(xiàng)評分和評分總和）比較有顯著差異。
　　 2.煙霧病病理免疫組織化學(xué)研究
　　 HE染色顯示，煙霧病組可見部分內(nèi)皮細(xì)胞核深染，向管腔輕度突起。煙霧

17、病組硬腦膜血管IgG、IgM、C3的陽性表達(dá)率分別為92％、84％、84％，對照組分別為20％、20％、40％，比較兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01或P＜0.05)。煙霧病組硬腦膜血管VCAM-1陽性表達(dá)率為14％，對照組為0，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 根據(jù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)結(jié)果，IgG、IgM和補(bǔ)體C3在煙霧病患者腦膜血管壁上的陽性表達(dá)與對照組比較具有統(tǒng)計意義，而VCAM-1在21例標(biāo)本中有3例弱陽性表達(dá)，無差異性。<

18、br>　　 4例煙霧病患者顳淺動脈HE染色顯示內(nèi)膜層不均勻增厚，中膜層結(jié)構(gòu)無明顯變薄，部分內(nèi)皮細(xì)胞核深染，向管腔輕度突起。內(nèi)膜結(jié)構(gòu)排列紊亂。而IgG、IgM和補(bǔ)體C3在顳淺動脈管壁沉著，在3例煙霧病患者中均表達(dá)陽性，在1例中陰性表達(dá)。
　　 3.應(yīng)用CT腦灌注評價腦血管重建術(shù)的療效
　　 本組14例煙霧病患者中，有12例行聯(lián)合血管重建術(shù)，術(shù)前及術(shù)后7天復(fù)查CT腦灌注，術(shù)側(cè)大腦中動脈ROI的MTT絕對值具有統(tǒng)計差異（術(shù)前

19、4.5±0.6s，術(shù)后4.7±0.6，P=0.045）。其中有3例患者（4側(cè)）行間接血管重建術(shù)，術(shù)后大腦中動脈ROI血流灌注絕對值與術(shù)前相比無統(tǒng)計差異。
　　 為進(jìn)一步分析手術(shù)側(cè)各動脈ROI腦灌注相對值變化和血管重建術(shù)對未手術(shù)側(cè)各動脈ROI腦灌注絕對值的影響，從上述14例患者中錄入9例雙側(cè)血管病變患者行單側(cè)聯(lián)合血管重建術(shù)（9側(cè)），定義術(shù)側(cè)與未手術(shù)側(cè)的比值為CT腦血流灌注相對值，分別比較手術(shù)前后術(shù)側(cè)大腦前動脈、大腦中動脈和大腦后動

20、脈ROI腦灌注相對值的變化，發(fā)現(xiàn)手術(shù)后大腦中動脈ROI的MTT相對值（術(shù)前1.0±0.2，術(shù)后1.1±0.3，P=0.052）具有統(tǒng)計差異趨勢。其它動脈ROI的腦血流灌注相對值不具有統(tǒng)計差異。
　　 對比9例患者術(shù)前及術(shù)后7天術(shù)側(cè)與未手術(shù)側(cè)各顱內(nèi)動脈ROI的CT腦灌注變化，結(jié)果提示術(shù)側(cè)大腦中動脈ROI的TTP(術(shù)前11.5±2.0s，術(shù)后10.5±1.9s，P=0.016)統(tǒng)計差異明顯;大腦中動脈ROI的MTT（術(shù)前4.4±0.

21、6s，術(shù)后4.7±0.7s，P=0.009）具有統(tǒng)計差異。術(shù)側(cè)大腦前動脈與大腦后動脈ROI的TTP(術(shù)前11.9±2.0s，術(shù)后10.9±2.2s，P=0.046)(術(shù)前10.7±1.4s，術(shù)后9.6±1.6s，P=0.024)存在統(tǒng)計差異;鏡像未手術(shù)側(cè)大腦前動脈與大腦后動脈ROI的TTP（術(shù)前11.3±2.0s，術(shù)后10.3±2.0s，P=0.027）(術(shù)前10.9±1.9s，術(shù)后10.0±2.2s，P=0.039)具有統(tǒng)計差異，但對

22、側(cè)大腦中動脈ROI的腦灌注值無統(tǒng)計差異。
　　 部分患者3月后復(fù)查CT灌注結(jié)果證明，腦灌注結(jié)果較術(shù)前和術(shù)后短期有明顯改善。
　　 結(jié)論:
　　 1.煙霧病具有特異性流行病學(xué)特點(diǎn)，腦血管重建術(shù)可降低患者再出血及死亡風(fēng)險。
　　 本研究發(fā)現(xiàn)女性患者較男性多發(fā)，該病的易感性可能與女性特殊生理?xiàng)l件有關(guān)。出血表現(xiàn)型多見于成年患者，但對于缺血型表現(xiàn)，多由于起病隱匿，癥狀不明顯或者部分患者出現(xiàn)代償?shù)仍虿荒芗皶r發(fā)現(xiàn)。部

23、分煙霧病患者顱內(nèi)病變血管可伴發(fā)動脈瘤，是導(dǎo)致顱內(nèi)出血的重要原因之一。煙霧病患者可伴發(fā)其它疾病，但伴發(fā)疾病與煙霧病形成之間的關(guān)系目前仍無法說明。
　　 血管重建手術(shù)治療可以降低患者再出血風(fēng)險和死亡率;有助于改善腦缺血狀態(tài)和臨床癥狀，提高患者肢體功能、社會認(rèn)知能力，從而提高了患者的生活質(zhì)量。側(cè)支血管的形成是需要一定的時間，但長期隨訪結(jié)果證實(shí)間接血管重建術(shù)依然有效。伴發(fā)動脈瘤患者，單純治療動脈瘤對改善癥狀和提高生存率的意義尚需進(jìn)一步探

24、討。
　　 2.免疫球蛋白激活補(bǔ)體共同參與血管壁損傷
　　 煙霧病患者硬腦膜血管壁IgG、IgM及補(bǔ)體C3的陽性表達(dá)率明顯高于對照組，提示在煙霧病發(fā)生、發(fā)展過程中，相關(guān)免疫球蛋白可能通過激活補(bǔ)體共同參與血管管壁的損傷過程。
　　 3.CT腦灌注對評價腦血管重建術(shù)有重要意義
　　 聯(lián)合血管重建術(shù)短期內(nèi)即可增加顱內(nèi)腦血流灌注，腦內(nèi)高灌注可增加術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險。而間接血管重建術(shù)后腦灌注無明顯改變。但長期觀察說