VEC胰島素抵抗與FKBP12基因表達(dá)關(guān)系的研究.pdf

1、高血壓、糖尿病和心血管疾病是在胰島素抵抗這個"共同土壤"中生長出來的,即胰島素抵抗為這些疾病的共同危險因素.胰島素抵抗綜合征包括葡萄糖耐量異常、高胰島素血癥、血脂異常(高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇水平)和高血壓等.胰島素抵抗先于高血壓發(fā)生,是高血壓發(fā)生極其重要的危險因素.胰島素抵抗不但存在于大多數(shù)的葡萄糖耐量障礙(Impaired glucose tolerance,IGT)或非胰島素依賴型糖尿病(Non-insulin-depen

2、dent diabetes mellitus,NIDDM),而且存在于大約25﹪的正常人中.所有胰島素抵抗綜合征的因素被認(rèn)為是Ⅱ型糖尿病的危險因素.胰島素抵抗綜合征的部分因素也是心血管疾病的危險因素,尤其是低的高密度脂蛋白膽固醇水平和高血壓.與經(jīng)典的微血管并發(fā)癥不同,大血管并發(fā)癥先于糖尿病的發(fā)生.因此,深入探討胰島素和血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素受體變化的關(guān)系有助于胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制的研究,并為高血壓、糖尿病和心血管疾病的臨床診治提供實驗理論依

3、據(jù).另外,FK506-結(jié)合蛋白12(FK506 binding protein12,FKBP12)是免疫抑制劑FK506的細(xì)胞內(nèi)受體,它具有Ca<'2+>通道調(diào)節(jié)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等重要的生理功能.FKBP12的這些作用對于研究血管內(nèi)皮細(xì)胞在高血壓、冠心病、糖尿病等的發(fā)病機(jī)制提供了一個新的途徑.臨床研究證明腎移植患者應(yīng)用FK506比CsA能更有效的控制高血脂及高血壓等心血管并發(fā)癥的危險因素,使心血管疾病的發(fā)生率明顯降低;經(jīng)FKBP12介導(dǎo)發(fā)

4、揮免疫抑制作用的雷帕霉素在動物模型中可減少新生內(nèi)膜的形成.因此,FKBP12可能與胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制密切相關(guān).該實驗通過大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞(Vascular endothelial cell,VEC)的培養(yǎng)傳代,倒置顯微鏡下觀察和檢測Ⅷ因子相關(guān)抗原進(jìn)行鑒定.并利用免疫組化和RT-PCR等方法,觀察內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(Endothelial cell growth factor,ECGF)誘導(dǎo)的VEC增殖過程中FKBP12的表達(dá)和不同濃度胰

5、島素對VEC增殖過程中胰島素受體和FKBP12及其基因表達(dá)的影響等指標(biāo),從而探討FKBP12在VEC鑒定中的作用以及VEC自身胰島素抵抗的形成與FKBP12基因表達(dá)的關(guān)系.結(jié)果與結(jié)論:(1) 培養(yǎng)的大鼠動脈VEC均表達(dá)Ⅷ因子相關(guān)抗原和FKBP12;在VEC增殖過程中FKBP12基因表達(dá)量與VEC增殖情況呈正相關(guān).FKBP12反映VEC的增殖情況,FKBP12可能是VEC的理想標(biāo)志物.(2) VEC表達(dá)胰島素受體,VEC在超生理濃度胰島素

6、存在時,該受體數(shù)目受胰島素水平的調(diào)節(jié).VEC是胰島素敏感細(xì)胞.(3) 超生理濃度胰島素(1000μU/ml)作用16小時后使VEC在生理濃度胰島素作用下的增殖和一氧化氮(Nitric oxide,NO)的分泌受到抑制,這種狀態(tài)至少維持24小時.與胰島素抵抗的經(jīng)典定義相比,在某種程度上形成了VEC的胰島素抵抗.(4) 超生理濃度胰島素通過抑制大鼠VEC的FKBP12基因mRNA的表達(dá),并使FKBP12在蛋白水平下調(diào),導(dǎo)致VEC在生理濃度胰