CRP與胰島素抵抗關(guān)系的研究.pdf

1、近年來日益增多的證據(jù)表明慢性炎癥在胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用.C-反應(yīng)蛋白(CRP)是反映炎癥的一個(gè)最敏感的指標(biāo),近年來一些研究表明血清超敏CRP在葡萄糖耐量受損(IGT)及2型糖尿病人群顯著增高,它與代謝綜合征的一些組分如肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂等有著很強(qiáng)的相關(guān)性,還有些研究表明它的增高是2型糖尿病的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo).但到目前為止,CRP水平的上升究竟是胰島素抵抗的原因還是結(jié)果尚未被闡明. 脂肪組織現(xiàn)已被認(rèn)識(shí)

2、到是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官,其所分泌的各種脂肪因子,如脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子(TNF-α)、瘦素等參與胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生. 我們的臨床研究表明在IGT和新診斷的2型糖尿病人群,血清超敏CRP顯著升高,脂聯(lián)素水平降低,血CRP水平與胰島素敏感指數(shù)、血脂聯(lián)素顯著負(fù)相關(guān),與急性胰島素反應(yīng)無關(guān);在高脂喂養(yǎng)肥胖胰島素抵抗大鼠,我們發(fā)現(xiàn)脂肪組織脂聯(lián)素表達(dá)顯著下降,同時(shí)肝臟及脂肪組織CRP表達(dá)顯著上升,提示CRP可能通過抑制脂聯(lián)素的

3、表達(dá)導(dǎo)致胰島素抵抗. 我們首先在3T3-L1脂肪細(xì)胞觀察了CRP對(duì)脂聯(lián)素表達(dá)的影響.用不同劑量的CRP干預(yù)24h,Northern blot顯示CRP以劑量依賴方式抑制脂聯(lián)素的表達(dá),在25μg/ml時(shí)脂聯(lián)素表達(dá)下降了約31﹪,50μg/ml時(shí)下降了約52﹪(P<0.01).CRP抑制脂聯(lián)素的表達(dá)也呈時(shí)間依賴性,用50tμg/ml干預(yù)12h,脂聯(lián)素的表達(dá)下降了約42﹪,24h則下降了52﹪(P<0.01).western blot

4、顯示CRP同樣以時(shí)間、劑量依賴方式抑制脂聯(lián)素的分泌;Northern blot顯示羅格列酮(10μM)顯著增加脂聯(lián)素的表達(dá),同時(shí)加用CRP(25μg/ml)后則又使脂聯(lián)素的表達(dá)下降,熒光素酶檢測(cè)顯示10μM羅格列酮能增加2.1kb脂聯(lián)素啟動(dòng)子的活性,但25μg/mlCRP卻不能影響羅格列酮的這種作用,表明CRP與羅格列酮是通過不同的途徑調(diào)控脂聯(lián)素的;磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)抑制劑LY294002可以部分逆轉(zhuǎn)CRP對(duì)脂聯(lián)素表達(dá)的抑制

5、作用,表明CRP可能是通過PI-3K途徑來調(diào)控脂聯(lián)素的表達(dá).另外,我們用Real-time PCR方法觀察到CRP以劑量依賴方式促進(jìn)TNF-α表達(dá),抑制瘦素及PPAR7的表達(dá). 最后,我們?cè)诟瘟黾?xì)胞株HepG2細(xì)胞中觀察到,2.5ng/ml白介素6即顯著促進(jìn)CRP的表達(dá),而脂聯(lián)素則以劑量依賴方式抑制這種作用. 以上研究結(jié)果表明:CRP可能以內(nèi)分泌、自分泌或旁分泌的方式作用于脂肪組織,通過下調(diào)脂聯(lián)素等胰島素增敏激素的表達(dá),