改善不同程度頸動脈狹窄導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、背景和目的： 腦血管疾病是常見病、多發(fā)病，其致殘率及病死率均高，遺留有不同程度的后遺癥，包括癱瘓、感覺障礙、失語、血管性癡呆等。腦血管疾病危險(xiǎn)因素眾多，為了做到盡早防治，最近研究發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄、斑塊形成可以導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知功能障礙，尤其是頸內(nèi)動脈。國內(nèi)外大規(guī)模的臨床病例研究均發(fā)現(xiàn)無臨床癥狀的頸動脈狹窄患者與健康人群比較均出現(xiàn)不同程度的語言、分析推理、和視空間功能障礙，頸動脈狹窄可以作為認(rèn)知功能障礙的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素和早期預(yù)兆。

2、因此，及早的防治頸動脈狹窄即可明顯的降低血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率。血管性認(rèn)知功能障礙的治療仍以藥物治療為主，但各種藥物均只是短期緩解臨床癥狀，無法阻止病變進(jìn)一步發(fā)展。隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotidendarterectomy，CEA)和頸動脈支架成形術(shù)(carotidarterystenting，CAS)逐漸體現(xiàn)其安全性和可靠性，得到廣大患者認(rèn)可和好評。CEA和CAS能否防治頸動脈狹窄導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙呢?國內(nèi)

3、外進(jìn)行了大量臨床研究，各項(xiàng)研究初步給予肯定，但是并未達(dá)成共識。本實(shí)驗(yàn)采用不同程度頸動脈狹窄的大鼠模型造成不同程度的認(rèn)知功能障礙，分別給予解除頸動脈狹窄和藥物治療兩種不同的治療措施，觀察二者對認(rèn)知功能障礙的影響，從而探索防治血管性認(rèn)知功能障礙的一種新方法。 方法： 采用周振華等研制的可控程度頸動脈狹窄所致認(rèn)知功能障礙的大鼠模型，用SD大鼠分別制作重度和中度頸動脈狹窄所致認(rèn)知功能障礙的模型，模型成功2周后將狹窄解除組大鼠的頸

4、動脈狹窄給予解除，藥物治療組大鼠每天按1.65mg·kg-1多奈哌齊(Done-pezil)懸浮于1％CMC中灌胃給藥，每日1次，對照組大鼠每天同體積的1％CMC灌胃，每日1次。 治療分別持續(xù)2周、4周、6周，將頸動脈狹窄處做冰凍切片后加以分析，對比頸動脈狹窄處解除前后狹窄率的變化，觀察解除后的恢復(fù)程度。應(yīng)用經(jīng)典的Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)、檢測事件相關(guān)電位中的P300潛伏期的變化，觀察治療后大鼠認(rèn)知功能的變化。檢測大鼠海馬腦電活動

5、，并用功率譜對各種波加以分析，觀察大鼠海馬腦電波的變化，從而反映大鼠神經(jīng)系統(tǒng)的病損程度。檢測大鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的改變，觀察認(rèn)知功能障礙后大鼠海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化，評判兩種治療措施對海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響。免疫組化染色觀察大鼠海馬膽堿能神經(jīng)元的損害以及治療后的變化。 結(jié)果： 1、重度頸動脈狹窄組大鼠頸動脈狹窄處平均狹窄率為93.08±2.68％，解除狹窄2周、4周后頸動脈狹窄處平均狹窄率分別下降至64.37±3.

6、66％和59.37±3.75％，解除6周后狹窄率仍繼續(xù)下降，解除后2周、4周、6周與解除前比較狹窄率明顯下降(P＜0.01)，并且隨著狹窄解除時(shí)間延長，狹窄率逐漸下降，頸動脈狹窄程度大大降低，血流量也會隨之增多。 2、假手術(shù)組大鼠P300潛伏期為254.67±7.71ms，給予不同治療措施之前大鼠的P300潛伏期與假手術(shù)組比較明顯延長(P＜0.01)。重度頸動脈狹窄組大鼠治療2周、4周、6周后治療組大鼠P300潛伏期與相應(yīng)時(shí)相點(diǎn)

7、的對照組比較顯著下降(P＜0.01)，治療前大鼠P300潛伏期為335.47±11.58ms，治療4周、6周后治療組大鼠P300潛伏期與治療前比較明顯下降(P＜0.05)。其中狹窄解除組大鼠在4周和6周時(shí)P300潛伏期分別為294.64±15.33ms和288.15±5.16ms，與藥物治療組比較狹窄解除組大鼠P300潛伏期下降更為明顯(P＜0.05)。中度頸動脈狹窄各組大鼠在治療2周、4周、6周后與治療前比較顯著下降(P＜0.01)。

8、狹窄解除組與藥物治療組之間大鼠P300潛伏期無明顯差異(P＞0.05)。 3、根據(jù)Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)的逃避潛伏期和平臺象限游泳距離占總游泳距離百分比兩個(gè)檢測指標(biāo)均可發(fā)現(xiàn)：給予不同治療前大鼠與假手術(shù)組比較有明顯改變(P＜0.01)。重度頸動脈狹窄組大鼠在治療分別持續(xù)2周、4周、6周后相應(yīng)的兩種治療組大鼠的兩個(gè)檢測指標(biāo)與相應(yīng)時(shí)相點(diǎn)的對照組比較有顯著變化(P＜0.01)，治療2周、4周、6周后治療組的兩個(gè)指標(biāo)均與治療前比較有顯著改

9、善(P＜0.05)，在治療4周時(shí)改善作用最為顯著。在治療4周、6周時(shí)狹窄解除組大鼠的各項(xiàng)指標(biāo)與藥物治療組大鼠比較改善程度更為顯著(P＜0.05)。中度頸動脈狹窄組在治療2周、4周、6周后治療組大鼠與治療前比較有明顯改善(P＜0.05)。兩種治療組之間各檢測指標(biāo)無明顯差異(P＞0.05)。 4、通過檢測大鼠海馬腦電活動中δ波的變化發(fā)現(xiàn)給予不同治療前大鼠海馬腦電活動中δ波功率譜與假手術(shù)組比較顯著增多(P＜0.01)。與對應(yīng)時(shí)相點(diǎn)的對

10、照組比較，在給予不同治療2周、4周及6周后兩種治療組大鼠海馬腦電活動中δ波功率譜顯著增多(P＜0.01)。重度頸動脈狹窄組治療前大鼠海馬δ波功率譜為16.49±1.69，治療4周時(shí)狹窄解除組和藥物治療組大鼠海馬δ波功率譜分別減少至9.38±1.77和12.41±7.06，與治療前比較下降幅度最大(P＜0.01)，同時(shí)狹窄解除組與藥物治療組比較前者的海馬δ波功率譜顯著減少(P＜0.05)。但治療6周時(shí)兩種治療組大鼠海馬δ波功率譜與治療前均

11、無明顯差異(P＞0.05)。中度頸動脈狹窄組在治療2周、4周后兩種治療組大鼠與治療前比較δ波功率譜明顯減少(P＜0.05)，但是治療6周后治療組大鼠δ波功率譜有增加趨勢，與治療前比較無明顯差異(P＞0.05)。兩治療組之間大鼠δ波功率譜無明顯差異(P＞0.05)。 5、在海馬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)中以NE的改變最為顯著，DA和5-HT變化較輕。在治療前大鼠海馬NE含量與假手術(shù)組比較明顯下降(P＜0.05)。在重度頸動脈狹窄組中，與對應(yīng)時(shí)

12、相點(diǎn)的對照組比較給予不同治療2周、4周及6周后兩種治療組大鼠海馬NE含量顯著增多(P＜0.01)。給予不同治療前大鼠海馬NE含量為487.52±12.31pg/ng，治療2周時(shí)狹窄解除組和藥物治療組大鼠海馬NE含量分別上升為557.96±18.63pg/ng和550.57±15.62pg/ng，與治療前比較明顯升高(P＜0.05)，但是治療6周時(shí)大鼠海馬NE含量與治療前比較無顯著改變(P＞0.05)。狹窄解除組與藥物治療組比較未見明顯差

13、異(P＞0.05)。中度頸動脈狹窄組各組大鼠的海馬NE含量同樣出現(xiàn)上述變化。 6、給予4周1％CMC的對照組大鼠海馬膽堿能神經(jīng)元與假手術(shù)組大鼠比較出現(xiàn)胞核消失、結(jié)構(gòu)不清、細(xì)胞深染等病變，狹窄解除以及多奈哌齊灌胃4周后重度頸動脈狹窄組大鼠在給予不同治療后狹窄解除組海馬膽堿能神經(jīng)元與對照組大鼠比較明顯增多，但是藥物治療組與對照組比較未見明顯異常，中度頸動脈狹窄組兩種治療組大鼠與對照組大鼠比較有所改善。 結(jié)論： 1、頸

14、動脈狹窄可以造成認(rèn)知功能下降，并且隨著狹窄程度的不同以及狹窄持續(xù)時(shí)間的長短，認(rèn)知功能損害程度也不相同。 2、解除頸動脈狹窄和給予膽堿酯酶抑制劑兩種治療措施均可不同程度的改善認(rèn)知功能障礙。 3、針對不同程度頸動脈狹窄所致的認(rèn)知功能障礙，兩種治療措施各有不同，對于重度頸動脈狹窄導(dǎo)致的嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，解除頸動脈狹窄后認(rèn)知功能改善程度更大，明顯優(yōu)于藥物治療。對于中度頸動脈狹窄導(dǎo)致的認(rèn)知功能損害，兩種治療措施均可顯著改善認(rèn)知功能