基于分子對接與分子動力學(xué)的酪氨酸激酶C-ABL與蒽醌類衍生物相互作用的模擬研究.pdf

1、慢性骨髓細(xì)胞性白血?。╟hromc myeloid leukemia，CML）的主要致病原因是人體骨髓干細(xì)胞中的蛋白酪氨酸激酶c-ABL及其變異體BCR-ABL的活化。因此，ABL激酶抑制劑能夠有效的達(dá)到治療CML的效果，成為靶向治療藥物?；谶@種思想所開發(fā)出的藥物Imatinib等已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床，而蒽醌類衍生物對于很多酪氨酸激酶具有抑制效果，有可能抑制ABL的激酶活性從而成為CML的治療藥物。本文對c-ABL與10種蒽醌類衍生物之

2、間的相互作用進(jìn)行了計算機(jī)模擬研究，并與成藥Imatinib的模擬結(jié)果進(jìn)行了比較，力圖從原子水平上揭示它們之間的作用模式，闡述蒽醌類衍生物作為CML治療藥物的可行性，為藥物尋找及設(shè)計提供理論依據(jù)。
　　 我們首先通過分子對接的方法，參考Imatinib在c-ABL上的結(jié)合位置，將蒽醌類小分子與c-ABL進(jìn)行對接；然后以對接所得到的復(fù)合物結(jié)構(gòu)作為初始構(gòu)象，通過分子動力學(xué)的方法模擬生理環(huán)境中c-ABL與小分子的結(jié)合過程，整個過程中體系

3、溫度維持在300K左右，模擬5ns動力學(xué)過程。對于模擬結(jié)果，我們采用了MM PBSA的方法計算其結(jié)合自由能作為親和性的判據(jù)，并作了橫向比較，分析不同能量項對結(jié)合的貢獻(xiàn)以及蒽醌類衍生物分子的結(jié)構(gòu)對結(jié)合的影響。
　　 通過對RMSD（均方根偏差）曲線及結(jié)合自由能的分析，我們發(fā)現(xiàn)：所研究的10種蒽醌類衍生物分子中，只有蘆薈大黃素（alo）不能與c-ABL結(jié)合，其余9種分子可以與c-ABL結(jié)合，其中假紅紫素（pse）的作用效果最為顯著（

4、-62.59kcal/mol），大黃酸（rhe）的作用也非常明顯（-54.04kcal/mol），另外7中分子的作用則相對較差。結(jié)合蒽醌類衍生物分子的結(jié)構(gòu)比較各能量分項的貢獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)：1號位上的-OH不會對結(jié)合造成太大影響；3號位上增加-OH會增大靜電作用；6號位上出現(xiàn)極性基團(tuán)如-COOH能夠大大提高靜電作用，而出現(xiàn)非極性基團(tuán)則對結(jié)合不利；而去掉10號位上的O原子可能對結(jié)合更有幫助。
　　 這些結(jié)果顯示了蒽醌類衍生物成為CML的