Tespa1在T細(xì)胞發(fā)育和肥大細(xì)胞活化中的功能研究.pdf

1、胸腺T細(xì)胞發(fā)育到CD4+CD8+雙陽性階段時需要接受TCR信號來推動進(jìn)一步的發(fā)育，這一過程稱之為T細(xì)胞的陽性選擇，因此對TCR的信號調(diào)節(jié)會影響T細(xì)胞的陽性選擇和發(fā)育分化進(jìn)程。這里我們發(fā)現(xiàn)并命名了一個之前未曾報道且在T細(xì)胞中高表達(dá)的蛋白Tespa1，揭示了其在胸腺T細(xì)胞陽性選擇中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。首先我們發(fā)現(xiàn)Tespa1-/-小鼠中成熟的胸腺CD4+和CD8+T細(xì)胞大量減少，提示胸腺細(xì)胞發(fā)育障礙。進(jìn)一步研究表明，Tespa1能與TCR信號復(fù)

2、合體中的PLC-γ1和Grb2相互作用。同時Tespa1缺失導(dǎo)致TCR和下游的Erk-AP-1和Ca2+-NFAT信號通路活化受損。最后我們證實了Tespa1是TCR信號傳導(dǎo)體的重要組分之一，且能通過調(diào)控TCR信號在促進(jìn)T細(xì)胞陽性選擇和后期發(fā)育中起到關(guān)鍵作用。
　　肥大細(xì)胞是介導(dǎo)過敏性反應(yīng)中的重要效應(yīng)細(xì)胞，肥大細(xì)胞表面的IgE受體與結(jié)合過敏原的IgE抗體交聯(lián)能引起下游信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒和產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而介導(dǎo)過敏

3、反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)Tespa1不僅在T細(xì)胞發(fā)育中起重要作用，而且能負(fù)向調(diào)控肥大細(xì)胞的活化。我們最初發(fā)現(xiàn)Tespa1缺失的肥大細(xì)胞對FcεRI的刺激更加敏感，Tespa1-/-小鼠也表現(xiàn)出對IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)的高敏感性。進(jìn)一步研究表明在Tespa1-/-肥大細(xì)胞中，F(xiàn)cεRI介導(dǎo)的“Grb2-PLC-γ1-SLP-76”通路活化明顯增強。而且Tespa1能與NTAL特異性結(jié)合，從而調(diào)控肥大細(xì)胞中NTAL信號體組裝，進(jìn)而影響LAT信號復(fù)合體和N