烏司他丁對(duì)重癥膿毒癥患者炎性反應(yīng)的影響及療效評(píng)價(jià).pdf

1、背景： 膿毒癥(sepsis)指感染引起的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。重癥膿毒血癥(severe sepsis)指膿毒癥伴有器官功能不全、低灌注或低血壓。膿毒癥是引起危重患者死亡的常見原因，一直是臨床治療的難點(diǎn)。對(duì)此，人們進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，卻一直沒有突破性的進(jìn)展。膿毒癥發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，內(nèi)容涉及免疫、感染、炎癥、凝血及組織損害等一系列基本問題，并與機(jī)體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)。分子生物學(xué)研究證實(shí)，炎癥介質(zhì)平衡失調(diào)與免疫麻

2、痹、自由基損傷、脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)／CD14信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用機(jī)制參與了膿毒癥的臟器損害過程。尋找和選擇適宜的監(jiān)控及治療靶點(diǎn)，對(duì)膿毒癥患者免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 多項(xiàng)研究證明，細(xì)胞因子在重癥膿毒癥的病理生理過程中起決定性作用。膿毒癥的起始階段發(fā)生強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)，在感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等打擊下，細(xì)菌的內(nèi)毒素(LPS)、外毒素以及代謝產(chǎn)物等炎癥刺激物激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥效應(yīng)細(xì)胞，使之釋放多種促炎細(xì)胞因子、氧自由基

3、，并形成失控性過度炎癥反應(yīng)，即自我持續(xù)放大、自我破壞的過程，從全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)、膿毒癥(sepsis)、重癥膿毒血癥(severe sepsis)、膿毒性休克(septic shock)進(jìn)爾多臟器功能障礙綜合癥(MODS)、多器官功能衰竭(MOF)直至死亡。但正常的應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體抗炎機(jī)制激活的結(jié)果，免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子既有致病作用又有保護(hù)效應(yīng)，若完全阻斷這些介質(zhì)反而可能有害。但當(dāng)抑炎過程大于促炎過程，則可能引起代償性抗炎綜合

4、癥(CARS)，導(dǎo)致免疫麻痹，也會(huì)造成病原體的擴(kuò)散，引發(fā)中毒性休克，器官功能障礙和死亡。烏司他丁(Ulinastatin，UTI)是從健康成年男性尿液中提取的一種廣譜蛋白酶抑制劑，為人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)之一，不僅能有效抑制蛋白水解酶的活性，而且還具有調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制氧自由基和心肌抑制因子的產(chǎn)生，改善因手術(shù)刺激引起的免疫功能下降、蛋白代謝異常和腎功能降低，防止手術(shù)刺激對(duì)內(nèi)臟器官與細(xì)胞的損傷，改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)。在臨床

5、上廣泛應(yīng)用于治療急胰腺炎、慢性胰腺炎急性發(fā)作以及體外循環(huán)引起缺血再灌注損傷的臟器保護(hù)等方面。動(dòng)物試驗(yàn)證明烏司他丁能夠減少膿毒性休克動(dòng)物的死亡。研究發(fā)現(xiàn)，它能調(diào)理重癥膿毒癥患者細(xì)胞因子，從而降低患者的病死率。我們進(jìn)一步對(duì)增加烏司他丁劑量對(duì)重癥膿毒癥患者炎性反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化的影響進(jìn)行了臨床觀察，評(píng)估增加烏司他丁劑量對(duì)重癥膿毒癥患者的療效，探索烏司他丁的最佳用藥劑量。目的研究烏司他丁對(duì)重癥膿毒癥患者炎性反應(yīng)的影響和療效評(píng)價(jià)。 方法：

6、 根據(jù)2001年國(guó)際膿毒癥定義會(huì)議制定的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，收集重癥膿毒癥患者63例，隨機(jī)分成對(duì)照組(Ⅰ組，n=21)，UTI 1萬(wàn)U·kg-1·d-1組(Ⅱ組，n=21)，UTI 2萬(wàn)U·kg-1·d-1組(Ⅲ組，n=21)。確診后即刻及治療后120小時(shí)分別采外周血，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-10(IL-10)水平，硫代巴比妥酸比色法測(cè)定丙二醛(MDA)

7、含量及黃嘌呤氧化酶法測(cè)定過氧化物歧化酶(SOD)活性，并進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分。記錄28天病死率。 結(jié)果： 治療前三組患者外周血上述指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后120小時(shí)，與對(duì)照組比較，烏司他丁兩組外周血INF-a、MDA水平、APACHEⅡ評(píng)分和28天病死率下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，烏司他丁兩組外周血IL-10、SOD水平上升有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與Ⅱ組比較，Ⅲ組外周血TNF-a、M