他克莫司及其膠囊劑、軟膏劑的質(zhì)量研究.pdf

1、他克莫司(tacrolimus，F(xiàn)K506，商品名Prograf)屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑。最早由日本藤澤藥品工業(yè)公司探索研究所于1984年自日本筑波山土壤中分離的筑波鏈霉菌(Streptomyces tssukibaensis) N09993的發(fā)酵液中提取，并于1993年正式上市。其藥效是環(huán)孢素A的50～100倍，臨床上可有效預(yù)防各種器官移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，并能逆轉(zhuǎn)難治性排斥，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。國(guó)內(nèi)企業(yè)在成功研制其原料藥的基礎(chǔ)上

2、，陸續(xù)研制成功其膠囊劑與軟膏劑。目前，他克莫司及其制劑尚未被國(guó)內(nèi)外權(quán)威藥典收載.為確保臨床用藥安全有效，我們對(duì)他克莫司原料及其膠囊劑、軟膏劑進(jìn)行了全面的質(zhì)量研究。
　　 目的：建立他克莫司及其膠囊劑、軟膏劑的質(zhì)量控制方法。
　　 方法：采用液相色譜等現(xiàn)代及傳統(tǒng)分析技術(shù)對(duì)他克莫司及其膠囊劑、軟膏劑進(jìn)行質(zhì)量研究，重點(diǎn)考察他克莫司原料藥的互變異構(gòu)現(xiàn)象和含量測(cè)定，膠囊劑的溶出度和含量均勻度，軟膏劑的提取方法等。采用十八烷基硅烷鍵

3、合硅膠柱(Shim-packVP-ODS柱，150mm×4.6mm，5μm)，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，流動(dòng)相為異丙醇-乙腈-磷酸溶液(pH值為3.5)(35：2：63)，流速為1ml/min，柱溫為50℃。
　　 結(jié)果：他克莫司在水溶液中有互變異構(gòu)現(xiàn)象.以流動(dòng)相為溶劑，常溫條件下，6小時(shí)左右他克莫司與異構(gòu)體I、H達(dá)到互變平衡；以28％乙腈為溶劑、70℃水浴處理10分鐘，室溫放置約2小時(shí)，他克莫司與異構(gòu)體I、II即達(dá)到互變平衡；當(dāng)進(jìn)

4、樣體積為50μl時(shí)，濃度在4.56～456μg/ml范圍，他克莫司峰面積與濃度呈良好線(xiàn)性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為1.0000，n=7，膠囊劑照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以100ml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別在5、10、20、30、45、60分鐘取樣，測(cè)定溶出均一性，結(jié)果仿制品與原研藥溶出性能一致，溶出性良好；軟膏劑以28％乙腈為溶劑、70℃水浴提取10分鐘，冰浴10分鐘，濾膜(0.45μm)過(guò)