利培酮鼻用凝膠劑的制備及其體內(nèi)藥動學(xué)評價.pdf

1、利培酮（risperidone,RIS）是新一代非典型抗精神病藥物，用于控制精神分裂癥的陽性和陰性癥狀，具有使用劑量小、療效確切、錐體外系副作用小等優(yōu)點，現(xiàn)已在臨床中作為一線抗精神病藥物廣泛使用。目前，RIS上市劑型有片劑、膠囊劑、口腔崩解片、滴劑等，但因其水溶性差，且肝臟首過效應(yīng)顯著，從而導(dǎo)致上述制劑服用后，在人體內(nèi)生物利用度低，個體差異大，進而影響其臨床療效。人鼻腔黏膜表面積大，血管與毛細(xì)淋巴管豐富，某些藥物經(jīng)鼻黏膜給藥，吸收迅速，

2、且可避免肝臟首過效應(yīng)，同時，鼻腔給藥還具有向腦內(nèi)靶向遞藥的特性，因而鼻腔給藥可能是一些中樞系統(tǒng)疾病治療藥物的理想給藥途徑之一。因此，本文擬研制該藥的鼻用凝膠劑，以期達(dá)到吸收起效快、生物利用度高、具有一定腦靶向性、使用更方便的目的。本文從制劑學(xué)、鼻黏膜纖毛毒性、藥動學(xué)及生物利用度等方面對RIS鼻用凝膠劑進行了較為深入的研究。
　　第一章RIS鼻用凝膠劑的處方前研究中，首先建立了準(zhǔn)確度、精密度高、專屬性強的藥物HPLC測定方法，進而考

3、察了藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用與相溶解度以及油水分配系數(shù)三個方面與制劑學(xué)有密切關(guān)聯(lián)的處方前研究。在藥物的化學(xué)穩(wěn)定性研究中，分別考察了溶液 pH值對藥物化學(xué)穩(wěn)定性及溶解度的影響以及在部分有機溶劑中藥物溶解度的測定。結(jié)果表明，在pH＜10.0時，隨著 pH值的增大，RIS的降解百分率呈增加的趨勢；隨著pH的增大，RIS的溶解度明顯降低；在所測定的三種有機溶劑中，RIS在丙二醇中的溶解度最高。隨后考察了兩種β-CD衍生物羥丙

4、基-β-CD（HP-β-CD）及磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）在水溶液中對RIS紫外吸收光譜的影響，結(jié)果顯示，隨著兩種β-CD衍生物濃度的增加，RIS的紫外吸收光譜圖發(fā)生了明顯的變化，在最大吸收波長處的吸光度值逐漸降低，表明兩種β-CD衍生物與RIS在溶液中存在明顯的包合作用。相溶解度研究中，分別在25℃，35℃，45℃條件下測定HP-β-CD與 SBE-β-CD對RIS水中溶解度的影響，結(jié)果表明，在三個溫度條件下，隨著兩種β

5、-CD衍生物濃度的增加，RIS的溶解度呈線性增加；熱力學(xué)參數(shù)表明，RIS與HP-β-CD及SBE-β-CD所形成包合物的表觀穩(wěn)定常數(shù)（Ka）隨著溫度的升高而升高，包合過程自由能變化（ΔG）為負(fù)值，焓變（ΔH），熵變（ΔS）均為正值，表明包合過程為熵驅(qū)動的吸熱反應(yīng)，可自發(fā)進行，溫度升高有利于包合過程的進行。包合物制備的研究結(jié)果顯示，將 RIS與兩種β-CD衍生物制備成包合物可以明顯地提高 RIS的溶出度。RIS油水分配系數(shù)的測定結(jié)果表明，

6、RIS在正辛醇-水系統(tǒng)中的P值為1.46；在正辛醇-緩沖液系統(tǒng)中，在pH＜5.0時，RIS的P值遠(yuǎn)小于1，當(dāng)pH＞5.0時，隨著pH值增加，藥物的P值顯著增加。
　　第二章中結(jié)合RIS的理化性質(zhì)與人體鼻腔生理環(huán)境特點，對RIS鼻用凝膠劑的處方組成與制備工藝進行了系統(tǒng)研究。選擇卡波姆940作為凝膠劑的基質(zhì)，因其具有良好的黏合性、化學(xué)特性安全穩(wěn)定以及無刺激及過敏反應(yīng)，根據(jù)第一章的研究結(jié)果并參考外用制劑常用的溶劑，確定了以丙二醇作為溶劑

7、與保濕劑，選擇增溶作用較強的2，6-DM-β-CD作為增溶劑與吸收促進劑，選取抗菌譜廣而且適宜在弱酸性條件使用的三氯叔丁醇為防腐劑。采用正交試驗篩選處方配比，最終篩選出確定了最佳的處方：0.5％的主藥，0.35%（w/w）的卡波姆940，20%（v/w）丙二醇，0.5%的三氯叔丁醇，15%（w/w）的2，6-DM-β-CD，凝膠劑 pH值確定為6.0。藥物凝膠劑各處方配比與制備工藝后，制備了3批藥物凝膠劑樣品；建立了RIS鼻用凝膠劑的R

8、IS及三氯叔丁醇的含量分析方法，并對該制劑進行了質(zhì)量評價。
　　第三章對RIS鼻用凝膠劑的化學(xué)穩(wěn)定性進行了考察。根據(jù)《中國藥典》2010年版關(guān)于“凝膠劑”項下的有關(guān)要求，考察了高溫及光照條件下藥物凝膠劑的穩(wěn)定性。通過檢查制劑的外觀、pH值、藥物及防腐劑的含量、有關(guān)物質(zhì)以及溶出度等試驗，結(jié)果顯示，高溫條件對制劑的溶出度有一定的影響，光照對制劑的影響較小，因此制劑應(yīng)貯存在較低溫的條件下。加速試驗考察中，制劑的pH值略有上升，有關(guān)物質(zhì)有

9、增加的趨勢，但未超過對照溶液的主藥峰面積，溶出度略有下降，藥物及防腐劑的含量未有明顯變化。
　　第四章對RIS鼻用凝膠劑通過大鼠鼻腔給藥后的藥動學(xué)以及生物利用度進行了研究。首先建立了RIS在大鼠血漿中藥物濃度的HPLC測定方法，以灌胃給藥途徑作為對照，測定了RIS鼻用凝膠劑在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)以及相對生物利用度。研究結(jié)果表明，鼻腔給藥與灌胃給藥的藥動學(xué)參數(shù)Tmax分別為（5.00±0.00）min和（30.00±0.00）min，

10、Cmax為μg·mL-1（15.15±3.33）μg·mL-1和（3.68±1.39），Ka分別為（31.05±15.52）h-1和（3.98±1.63）h-1，AUC0-∞為（12.85±6.65）μg·h·mL-1和（7.99±4.48）μg·h·mL-1，兩組數(shù)據(jù)之間有顯著性差異（P<0.01），經(jīng)計算得 RIS鼻用凝膠劑的相對生物利用度為1608.26%，可見RIS鼻用凝膠劑體內(nèi)吸收快，生物利用度高。
　　第五章對該制劑的