多發(fā)性骨髓瘤中白細(xì)胞特異性蛋白LSP1調(diào)控NF-κB信號(hào)通路機(jī)制研究.pdf

1、LSP1蛋白表達(dá)于人和鼠的白細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞中，作為白細(xì)胞的特異性表達(dá)的蛋白標(biāo)記。LSP1也廣泛異常表達(dá)于白血病和淋巴系腫瘤等疾病中，特別是在B細(xì)胞來源的腫瘤和霍奇金淋巴瘤的細(xì)胞中普遍呈現(xiàn)高表達(dá)。乳腺癌突變敏感位點(diǎn)高通量篩選發(fā)現(xiàn)，Lspl的單核苷酸突變r(jià)s3817198被認(rèn)為是乳腺癌的標(biāo)志之一。盡管上述發(fā)現(xiàn)提示了LSP1與腫瘤關(guān)系密切，但其作用和機(jī)制幾乎完全不清楚。
　　 LSP1蛋白序列包括F-actin結(jié)合位點(diǎn)和Ca2+

2、結(jié)合位點(diǎn)，并證實(shí)可與細(xì)胞骨架微絲蛋白相互結(jié)合的蛋白。LSP1參與調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞的遷移和趨化，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞形態(tài)和通透性，在炎癥反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用。并且LSP1參與了B淋巴細(xì)胞的凋亡和Dendriticcell對(duì)病原的識(shí)別和傳遞，在免疫系統(tǒng)中也起到一定的作用。
　　 多發(fā)性骨髓瘤是B細(xì)胞來源的血液腫瘤。前期研究提示，LSP1可能通過對(duì)NF-κB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，參與誘導(dǎo)了對(duì)Bortezomib的抗藥性。本研究

3、中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和證實(shí)，LSP1可與NF-κB信號(hào)通路中主要成份IKKα/β相互作用，抑制IKKα/β聚集到細(xì)胞膜，從而抑制了NF-κB信號(hào)通路的活化。對(duì)NF-κB信號(hào)通路的分析發(fā)現(xiàn)，LSP1促進(jìn)了NF-κBp52蛋白入核，但對(duì)NF-κBp65/p50影響不顯著，提示LSP1可能特異性的參與多發(fā)性骨髓瘤中NF-κB非傳統(tǒng)信號(hào)通路的活化。
　　 本研究發(fā)現(xiàn)LSP1與IKKα/β相互作用并抑制其聚集到細(xì)胞膜上，從而抑制NF-κB信號(hào)通路