淀粉樣前體蛋白及其β-C末端片段導致細胞內(nèi)體功能障礙以及神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路受損機制的研究.pdf

1、神經(jīng)生長因子（NGF）通過內(nèi)吞作用進入神經(jīng)元軸突末端，并由內(nèi)體介導沿神經(jīng)元軸突逆向運輸至細胞核，其作用是維持基底前腦膽堿能神經(jīng)元（BFCNs）的生存及正常生理功能，而這一功能的異常被認為是阿爾茨海默病（AD）及唐氏綜合癥（DS）患者的BFCNs變性萎縮的主要原因。然而，AD患者腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白切割異常以及DS患者腦內(nèi)淀粉樣前體蛋白（APP）異常增多所導致的神經(jīng)元內(nèi)體功能異常的機制尚未明確。我們發(fā)現(xiàn)，在DS小鼠模型-Ts65Dn的基底前

2、腦組織培養(yǎng)的原代BFCNs內(nèi)，Rab5陽性早期內(nèi)體的數(shù)量及體積均明顯增加。為進一步了解過多的APP和/或其C末端片段（CTFs）是如何在細胞及分子水平上導致 Rab5的異常，我們檢測了不同結(jié)構(gòu)的APP及其CTFs對早期內(nèi)體的影響。我們發(fā)現(xiàn)無論是PC12M細胞還是大鼠原代BFCNs，當細胞過度表達野生型全長APP，APP突變體或者APPβ-CTF，均可導致Rab5的活性增加以及早期內(nèi)體的異常增大，這一改變致使PC12M細胞在使用神經(jīng)生長因